丙型肝炎特殊人群DAAs的個(gè)體化治療

張霞霞 徐小元

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丙型肝炎特殊人群DAAs的個(gè)體化治療

張霞霞 徐小元

丙型肝炎病毒（HCV）感染嚴(yán)重影響著人類(lèi)健康，直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）已成為抗HCV治療的趨勢(shì)。2014年12月美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）與國(guó)際抗病毒學(xué)會(huì)美國(guó)分會(huì)（IAS-USA）［1］更新了丙型肝炎的診治指南，對(duì)丙型肝炎初治、經(jīng)治及肝硬化早期患者依據(jù)基因分型提出了相應(yīng)的治療方案，同時(shí)關(guān)注了丙型肝炎特殊感染人群的用藥方案及監(jiān)測(cè)措施。2015年3月更新版《丙型肝炎診治指南》對(duì)HIV/HCV混合感染治療進(jìn)行了補(bǔ)充。本文主要就丙型肝炎特殊人群（肝硬化失代償期、育齡期婦女、HIV/HCV混合感染、肝移植后復(fù)發(fā)及腎損傷）的治療進(jìn)行介紹。

一、丙型肝炎肝硬化失代償期

肝硬化失代償期出現(xiàn)門(mén)脈高壓、脾大、腹水、上消化道出血等一系列肝硬化晚期癥狀表現(xiàn)，推薦使用無(wú)干擾素的小分子化合物聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療。治療方案的選擇基于患者的基因分型、并發(fā)癥以及是否耐受RBV?；颌?、Ⅲ型的治療效果優(yōu)于基因Ⅰ、Ⅳ型。對(duì)基因Ⅰ、Ⅳ型肝硬化失代償期初治患者推薦Harvoni（Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）聯(lián)合RBV（初始劑量600 mg，耐受后增加劑量），療程12周（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)），研究顯示［2］SVR12及SVR 24分別為87%和89%。療程24周時(shí)不良事件的發(fā)生率是12周的兩倍多（34%vs 15%）。經(jīng)Sofosbuvir治療失敗的患者同樣推薦Harvoni加RBV方案，治療時(shí)間延至24周，SVR4可達(dá)98%［3］。治療后部分患者的基線CTP評(píng)分及終末期肝臟評(píng)分（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）均顯著改善；失代償期肝硬化患者尤其注意RBV的使用，因其是廣譜長(zhǎng)效的抗病毒藥物，大劑量長(zhǎng)期使用可引起白細(xì)胞減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高等一系列癥狀，伴貧血或?qū)BV不耐受患者建議Harvoni治療24周。目前，對(duì)小分子化合物不加用RBV治療失代償期肝硬化患者的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中［4］?；颌?、Ⅲ型肝硬化失代償期推薦sofosbuvir（400mg/d）+RBV，療程為48周（Class IIb，Level B），SVR12達(dá)到91%，同樣方案基因1、4型患者SVR12為65%［5］。臨床鮮有數(shù)據(jù)證明Simeprevir、Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir在肝硬化失代償期治療中的效果；同時(shí)DAAs的效果明顯低于聯(lián)合RBV的方案（64%vs 100%）［6］（Ⅲ類(lèi)，A級(jí)）。

二、育齡期婦女

部分DAAs（Sofosbuvir，Ledipasvir，Paritaprevir，Ombitasvir and Dasabuvir）都屬于妊娠B類(lèi)藥，其中Harvoni（Sofosbuvir/Ledipasvir）在2014年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，同年12月FDA批準(zhǔn)Paritaprevir+Ritonavir+Ombitavir+ Dasabuvir的片劑組合Viekira Pak，其中Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir分別為NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和非核苷類(lèi)NS5B聚合酶抑制劑，Ritonavir是藥物增強(qiáng)劑，用來(lái)增加血液中Paritaprevir的濃度，臨床上尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)證明DAAs藥物對(duì)妊娠的安全性影響。但是在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RBV可引起胎兒發(fā)育異常及死亡，育齡期婦女或者性伴侶正在接受含有RBV的治療，應(yīng)有效使用避孕措施避免懷孕，以避免潛在風(fēng)險(xiǎn)。妊娠患者或不愿意使用避孕措施的女性患者不建議接受RBV抗病毒治療，抗病毒治療的育齡期女性或性伴侶正接受RBV治療的女性建議抗病毒治療結(jié)束6個(gè)月后再考慮妊娠。

三、HIV/HCV混合感染

HIV/HCV混合感染中，HIV是肝纖維化及肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HIV/HCV混合感染的發(fā)病率和死亡率比單純HCV感染患者高，更易引起器官功能衰竭［7，8］，不建議為了治療丙型肝炎而停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒。這部分患者治療方案同單獨(dú)HCV感染一樣，HIV/HCV混合感染患者治療數(shù)據(jù)較少，但現(xiàn)有證據(jù)顯示二者療效相似，應(yīng)注意DAAs和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間的相互作用。常用治療方案（1）Harvoni（Ledipasvir/ Sofosbuvir），Ledipasvir能提高替諾福韋的血藥濃度，聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)考慮肌酐清除率（CrCl），避免該值低于60mL/min，盡量避免聯(lián)合使用，必要時(shí)注意監(jiān)測(cè)腎臟基線參數(shù)和進(jìn)行性的腎毒性反應(yīng)［9，10］。方案（2）Viekira Pak（Paritaprevir/Ritonavir/ Ombitavir/Dasabuvir），Ritonavir是一種增強(qiáng)劑，用來(lái)增加血液中Paritaprevir水平，不具備直接抗HCV作用，但有抗HIV作用，該方案可以和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用，但需嚴(yán)格調(diào)整劑量［11］。方案（3）Sofosbuvir+Simeprevir，研究顯示丙型肝炎基因Ⅰ型的HIV/HCV混合感染患者SVR12達(dá)92%［12］。Simeprevir經(jīng)CYP3A4代謝，也是OATP和P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間存在相互作用，與Efavirenz、Darunavir、Etravirine等聯(lián)合使用時(shí)會(huì)顯著降低Simeprevir的濃度［13］，與部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用不會(huì)產(chǎn)生明顯的臨床相互作用，如替諾福韋，恩曲他濱，拉米夫定，Raltegravir，Rilpivirine，Maraviroc，Enfuvirtide，Abacavir等。

HIV/HCV混合感染治療中應(yīng)注意（1）Harvoni不應(yīng)與Cobicistat和Elvitegravir聯(lián)合使用（Ⅲ類(lèi)，C級(jí)）［14］；（2）Sofosbuvir或Harvoni不應(yīng)與Tipranavir聯(lián)合使用（Ⅲ類(lèi)，B級(jí)）。（3）Viekira Pak不應(yīng)與Efavirenz，Rilpivirine，Darunavir，Lopinavir［15］聯(lián)合使用（Ⅲ類(lèi)，B級(jí)）。（4）RBV不應(yīng)與Didanosine，Stavudine，Zidovudine等藥物聯(lián)合使用（Ⅲ類(lèi)，B級(jí)）［16，17］。

四、肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)

肝移植后復(fù)發(fā)治療方案依據(jù)肝硬化程度而不同，肝移植后失代償肝硬化相對(duì)于早期復(fù)發(fā)（包括代償期肝硬化）患者在RBV用量上需注意，一般初始600 mg，耐受后逐漸加量?；颌?、Ⅲ、Ⅳ型初治或經(jīng)治肝移植患者推薦Harvoni聯(lián)合RBV，療程為12周（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)），SVR達(dá)96%，研究顯示在不同療程（12周和24周）及不同臨床病程中（肝纖維化和代償期肝硬化）療效相同。但在肝硬化失代償期療效有顯著差異：CTP B級(jí)SVR12為85%；CTP C級(jí)SVR12為60%，療程延長(zhǎng)至24周，SVR也未提高。肝移植患者臨床上常應(yīng)用與DAAs相互作用的藥，如質(zhì)子泵抑制劑，會(huì)減弱Ledipasvir的吸收?；颌裥透我浦不颊撸òù鷥斊诟斡不┮部捎肧ofosbuvir聯(lián)合Simeprevir加用或不加用RBV治療12周，SVR12為92%［18］。同時(shí)，基因Ⅰ型的肝移植早期患者（F0-F2）還可選擇Viekira Pak+RBV，療程為24周（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)），SVR24為96%［19］，鑒于Ritonavir與肝移植使用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素和他克莫司間的相互作用，用藥時(shí)需注意調(diào)整劑量，肝臟纖維化程度高的患者的療效和耐受性的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚在進(jìn)行中?；颌蛐偷母我浦矎?fù)發(fā)患者推薦Sofosbuvir+RBV，療程為24周（IIb類(lèi)，C級(jí)）。

五、腎損傷

大部分DAAs藥物經(jīng)腎臟排泄，如Sofosbuvir進(jìn)入肝臟后轉(zhuǎn)化成為活性物質(zhì)GS-461203，最終通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)作用及腎小管分泌活動(dòng)清除。對(duì)于輕度及中度的腎損害患者（CrCl＞30 mL/min），根據(jù)基因型使用Sofosbuvir；Simeprevir；Harvoni或Viekira Pak治療時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量（Class I，Level A）。腎損害嚴(yán)重（CrCl＜30 mL/min）患者治療的安全性及有效性數(shù)據(jù)正在臨床驗(yàn)證中，治療應(yīng)謹(jǐn)慎。依據(jù)腎損傷程度對(duì)抗病毒藥物劑量調(diào)整的數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 不同程度腎損傷情況下抗病毒藥物劑量參照

六、監(jiān)測(cè)

治療中常規(guī)監(jiān)測(cè)療效性及安全性指標(biāo)，把握疾病的治療進(jìn)展及藥物本身及藥物間相互作用引起的損害，治療中未達(dá)到SVR的患者推薦監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：（1）每6～12個(gè)月檢測(cè)肝功能，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。（2）進(jìn)展期肝纖維化患者（F3或F4），每6個(gè)月行超聲監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。（3）肝硬化患者內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)食管靜脈曲張程度（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）。

達(dá)到SVR的患者監(jiān)測(cè)：（1）沒(méi)有進(jìn)展期肝纖維化的患者（F0-F2）正常隨訪觀察（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）。進(jìn)展期肝纖維化（F3或F4）的患者建議每年做2次超聲監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生。（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。（2）存在持續(xù)性HCV感染風(fēng)險(xiǎn)或者無(wú)法解釋的肝功能異常進(jìn)展時(shí)，檢測(cè)HCV核酸定量評(píng)估是否為HCV復(fù)發(fā)或者再感染（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）。（3）肝硬化患者內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)靜脈曲張，及時(shí)治療和隨訪。（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。（4）達(dá)到SVR但肝功持續(xù)異常建議排查其他肝臟疾病。（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）。

七、總結(jié)

小分子化合物對(duì)特殊人群（肝硬化失代償期、育齡期婦女、HIV/HCV混合感染、肝移植后復(fù)發(fā)、腎損害）的治療成效顯著，特殊患者需特異性選擇合適的治療方案來(lái)控制疾病的進(jìn)展，聯(lián)合用藥時(shí)警惕與DAAs相互作用的藥，方案選擇更加謹(jǐn)慎。密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，降低藥物自身及藥物間相關(guān)作用而引起的不良反應(yīng)。

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2015-02-08）

（本文編輯：馮珉）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81373056）；國(guó)家十二五重大專(zhuān)項(xiàng)（2012ZX10002003-004-003）

100034 北京 北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科

徐小元，Email：xiaoyuanxu6@163.com