替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征合并糖尿病患者的血小板抑制作用

潘彩虹，胡澤平，王邦寧

替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征合并糖尿病患者的血小板抑制作用

潘彩虹，胡澤平，王邦寧

將住院治療的120例急性冠脈綜合征（ACS）患者分為無糖尿病組（40例）和有糖尿病組（80例），觀察糖尿病的凝血功能變化。在80例有糖尿病組中按照隨機(jī)方法分為替格瑞洛組（48例）和氯吡格雷組（32例），治療5 d后檢測(cè)血小板功能，觀察替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)血小板抑制作用的情況。

替格瑞洛;氯吡格雷;ACS;糖尿病;血小板功能

隨著我國生活水平的快速提高，急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）合并糖尿病的患病率也在迅速上升，而且發(fā)病年齡明顯提前。流行病學(xué)資料［1］顯示，血糖水平的升高和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間呈線性相關(guān)性，因此在很多指南中都將2型糖尿病稱為“冠心病的等危癥”。臨床研究［2］證實(shí)，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷可有效減少心腦血管缺血事件，已成為目前ACS抗血小板治療的基石。但是氯吡格雷反應(yīng)具有個(gè)體差異性，有多達(dá)三分之一患者存在血小板抑制不足，稱為“氯吡格雷無反應(yīng)者”［3］。因此，替格瑞洛作為一種新型的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate glucose pyrophospheralase，ADP）P2Y12受體抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。該研究旨在觀察糖尿病患者凝血活性是否增強(qiáng)，ACS合并糖尿病患者中，替格瑞洛在血小板功能抑制方面是否優(yōu)于氯吡格雷。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2013年1月～2014年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受住院治療的120例ACS患者。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):① ACS:心電圖提示有或無ST段抬高，并在此前24 h內(nèi)出現(xiàn)一次癥狀發(fā)作，肌鈣蛋白I升高或無變化。② 糖尿病:納入標(biāo)準(zhǔn)參照2型糖尿病防治指南（2010年版）。排除標(biāo)準(zhǔn):①入院前已接受氯吡格雷或替格瑞洛治療患者;②患有嚴(yán)重的肝腎功能損害;③ 研究者認(rèn)為不適合參與此項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

1.3 儀器與試劑 血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）5000型及血小板圖試劑盒購自美國Haemoscope公司;替格瑞洛購自英國阿斯利康公司（批號(hào):JX20110193，規(guī)格:90 mg）;氯吡格雷購自深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司（批號(hào):20110103，規(guī)格:75 mg）。

1.4 研究治療 將入選的120例ACS患者，按照是否合并糖尿病分為無糖尿病組（40例）和有糖尿病組（80例）。在80例有糖尿病組中按照隨機(jī)方法分為替格瑞洛組（48例）和氯吡格雷組（32例）。替格瑞洛組患者先接受180 mg的負(fù)荷劑量，接下來每天2次，每次90 mg;氯吡格雷組患者先接受300 mg的負(fù)荷劑量，隨后每天1次，每次75 mg。于服用藥物5 d后采血送至輸血科行TEG檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，定量資料以±s表示;符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，達(dá)到正態(tài)分布，兩組數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn)。兩組間定性資料的組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 替格瑞洛組和氯吡格雷組的年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、肌酐、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、血漿凝血酶原時(shí)間（phothrombin time，PT）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）、高血壓、應(yīng)用β受體阻滯劑、阿司匹林、阿托伐他汀、應(yīng)用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 替格瑞洛組和氯吡格雷組患者臨床基本特征（±s）

表1 替格瑞洛組和氯吡格雷組患者臨床基本特征（±s）

項(xiàng)目 替格瑞洛組（n=48）氯吡格雷組（n=32）P 值年齡（歲）62.02 ±8.03 63.03 ±8.05 0.709男性［n（%）］28（58.3） 18（56.3） 0.845 BMI（kg/m2） 24.12 ±3.31 24.21 ±3.22 0.801血小板計(jì)數(shù)（109/L） 201.11 ±14.12 205.15 ±13.15 0.752肌酐（μmol/L）男59.22 ±8.12 61.12 ±7.11 0.812女49.13 ±6.17 48.15 ±8.22 0.754 LDL-C（mmol/L） 2.11 ±0.28 2.13 ±0.26 0.786空腹血糖（mmol/L） 5.11 ±0.26 5.01 ±0.29 0.821 PT（s） 9.30 ±0.50 9.20 ±0.70 0.715 HbA1C（%） 6.48 ±0.18 6.50 ±0.16 0.809高血壓［n（%）］10（20.8） 7（21.9） 0.702 β 受體阻滯劑［n（%）］46（95.8） 30（93.8） 0.816阿司匹林［n（%）］48（100.0） 32（100.0） 1.000阿托伐他?。踤（%）］48（100.0） 32（100.0） 1.000 NSAID 類［n（%）］8（16.7） 5（15.6）0.768

2.2 有糖尿病組和無糖尿病組凝血功能情況 有糖尿病組和無糖尿病組的凝血反應(yīng)時(shí)間（coagulation reaction time，R）和血細(xì)胞凝集塊形成速率（haemagglutination block formation rate，α）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 有糖尿病組和無糖尿病組患者凝血功能情況（±s）

表2 有糖尿病組和無糖尿病組患者凝血功能情況（±s）

項(xiàng)目 有糖尿病組（n=80） 無糖尿病組（n=40） P值R（min）5.5 ±0.5 6.0 ±0.4 0.042 α（deg）75.2 ±0.8 73.4 ±0.6 0.045

2.3 藥物使用后血小板功能情況 替格瑞洛組與氯吡格雷組的ADP抑制率和血小板－纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（platelet fibrin clot strength，MA）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 患者血小板功能抑制情況（±s）

表3 患者血小板功能抑制情況（±s）

項(xiàng)目 替格瑞洛組（n=48） 氯吡格雷組（n=32） P值A(chǔ)DP抑制率（%）81.2 ±4.8 71.2 ±6.8 0.046 MA（mm）33.6 ±1.8 36.6 ±1.4 0.047

2.4 氯吡格雷反應(yīng)的個(gè)體差異 在氯吡格雷組，血糖達(dá)標(biāo)者（HbA1C≤6.5%）的ADP抑制率是（72.2±6.9）%，血糖未控制者的ADP抑制率是（66.2±6.4）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;血糖控制達(dá)標(biāo)者的MA是（32.8±1.2）mm，血糖未控制者的MA是（40.6±1.6）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 臨床事件 替格瑞洛組發(fā)生呼吸困難2例（臨床事件發(fā)生率為4.2%），氯吡格雷組發(fā)生血尿1例（臨床事件發(fā)生率為3.1%）。兩組臨床事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

流行病學(xué)研究［1］顯示，糖尿病會(huì)增加冠心病以及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病個(gè)體發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍。糖尿病本身會(huì)增加心血管疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，而2型糖尿病患者往往同時(shí)存在著胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、高血壓、血脂異常以及凝血系統(tǒng)的障礙，這些病理改變可導(dǎo)致凝血及血小板功能異常。文獻(xiàn)［4］報(bào)道糖尿病患者存在凝血功能障礙，血液凝固系統(tǒng)平衡失調(diào)，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，易于發(fā)生血栓形成。本研究提示糖尿病患者相比無糖尿病患者R縮短，α加快，與文獻(xiàn)［5］報(bào)道基本一致。因此，在制定糖尿病合并ACS的治療策略時(shí)，需要根據(jù)患者的具體情況，結(jié)合指南，進(jìn)行個(gè)體化抗凝、抗血小板治療。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物，主要通過抑制血小板ADP P2Y12受體發(fā)揮抗血小板作用。與前代藥物相比，氯吡格雷的抗血小板作用更強(qiáng)且不良反應(yīng)更小，因此從上市以來，廣泛應(yīng)用于ACS的抗血小板治療。但是氯吡格雷是一種前體藥，與多種藥物之間存在相互作用［6］。替格瑞洛是另一種全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的口服ADP P2Y12受體抑制劑，是ADP的衍生物，不是前體藥物，是第一個(gè)可逆的結(jié)合型ADP P2Y12受體拮抗藥，通過非競(jìng)爭形式與血管平滑肌細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12結(jié)合，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。替格瑞洛與氯吡格雷在代謝方面相似［7］，不同之處在于替格瑞洛母體藥物和代謝產(chǎn)物都具有抗血小板作用。替格瑞洛具有起效快、變異率低的特點(diǎn)，在服藥早期就能產(chǎn)生較強(qiáng)的血小板抑制作用［8］。而且，替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合是可逆的，因此停藥后血小板功能在短時(shí)間內(nèi)可迅速恢復(fù)。本研究表明替格瑞洛相比氯吡格雷對(duì)血小板功能的抑制作用更強(qiáng)且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與研究［9］結(jié)果基本一致。

最近5年來，抗血小板藥物抵抗方面的研究已成為一個(gè)新的熱點(diǎn)，大量的臨床研究［10］已經(jīng)證實(shí)氯吡格雷反應(yīng)具有個(gè)體差異性。目前文獻(xiàn)［11］顯示血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)多樣性可能與遺傳CYP基因多態(tài)性、藥物相互作用、糖尿病血糖控制不佳等有關(guān)。本研究提示血糖達(dá)標(biāo)者相比血糖未控制者，氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用更強(qiáng)。

綜上所述，替格瑞洛在ACS合并糖尿病患者中相比氯吡格雷具有抗血小板作用更強(qiáng)、變異率低，同時(shí)并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在ACS合并糖尿病的患者中，替格瑞洛的血小板抑制作用更加優(yōu)于氯吡格雷。

［1］Ahmed N，Kazmi S，Nawaz H，et al.Frequency of diabetes mellitus in patients with acute coronary syndrome［J］.J Ayub Med Coll Abbottabad，2014，26（1）:57－60.

［2］Coccheri S.Antiplatelet therapy:controversial aspects［J］.Thromb Res，2012，129（3）:225－9.

［3］Angiolillo D J，Capranzano P，Desai B，et al.Impact of P2Y（12）inhibitory effects induced by clopidogrel on platelet procoagulant activity in type 2 diabetes mellitus patients［J］.Thromb Res，2009，124（3）:318－22.

［4］Price M J.Diabetes mellitus and clopidogrel response variability［J］.J Am Coll Cardiol，2014，64（10）:1015－8.

［5］Samo? M，?imonová R，Kováˇr F，et al.Clopidogrel resistance in diabetic patient with acute myocardial infarction due to stent thrombosis［J］.Am J Emerg Med，2014，32（5）:461－ 5.

［6］Hall H M，Banerjee S，McGuire D K.Variability of clopidogrel response in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Diab Vasc Dis Res，2011，8（4）:245－53.

［7］De Servi S，Cavallini C，Leonardi S，et al.Prasugrel and ticagrelor compared to clopidogrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interventions:Certainties and uncertainties［J］.Int J Cardiol，2015，181:443－5.

［8］De Servi S，Navarese E P，D'Urbano M，et al.Treating acute coronary syndromes with new antiplatelet drugs:the mortality issue with prasugrel and ticagrelor［J］.Curr Med Res Opin，2011，27（11）:2117－22.

［9］James S，Angiolillo D J，Cornel J H，et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes:a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes（PLATO）trial［J］.Eur Heart J，2010，31（24）:3006－ 16.

［10］Wang L，Wang X，Chen F.Clopidogrel resistance is associated with long-term thrombotic events in patients implanted with drug-eluting stents［J］.Drugs R D，2010，10（4）:219－24.

［11］Cuisset T，Gaborit B，Dubois N，et al.Platelet reactivity in diabetic patients undergoing coronary stenting for acute coronary syndrome treated with clopidogrel loading dose followed by prasugrel maintenance therapy［J］.Int J Cardiol，2013，168（1）:523－8.

Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes mellitus

Pan Caihong，Hu Zeping，Wang Bangning
（Dept of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230022）

Patients diagnosed to have acute coronary syndromes（ACS）were included in the study.All ACS patients were divided into non-diabetes group（40 cases）and diabetes group（80 cases）.Blood coagulation function was determined for all patients.In the diabetes group eighty patients were randomly divided into ticagrelor group（48 cases）and clopidogrel group（32 cases）.After 5 days'treatment，platelet function was detected.Our study aimed to examine the effects of ticagrelor and clopidogrel on the platelet function.

ticagrelor;clopidogrel;acute coronary syndromes;diabetes;platelet function

R 587.1

A

1000－1492（2015）09－1351－03

2015－04－29接收

安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào):9021285201）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022

潘彩虹，女，碩士研究生;

王邦寧，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail:wangbangning@medmail.com.cn