兩種不同抗甲狀腺藥物治療甲亢的療效分析

王科文，趙明利，張亞萍，趙換牢

0 引言

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)是常見的內(nèi)分泌疾病，2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)對(duì)我國十城市甲狀腺流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國十城市甲亢患病率為3.7%，2013年國際甲狀腺知識(shí)宣傳周統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國約有超過1 500萬的甲亢患者，而毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)約占全部甲亢的85%［1］。目前治療甲亢的最主要方法是口服抗甲狀腺藥物(ATD)，常用藥物有甲巰咪唑(商品名:賽治，MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)，治療過程中需要制定個(gè)體化的治療方案。對(duì)于這兩類藥物的療效及不良反應(yīng)情況各有報(bào)道［2］?，F(xiàn)總結(jié)我院應(yīng)用MMI、PTU治療甲亢的資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年1月至2011年4月門診或住院收治并可長期穩(wěn)定接受隨訪的初診甲亢患者共120例，年齡18～65歲，平均36.8歲，其治療前的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功能均在正常范圍，隨機(jī)分為MMI組和PTU組，每組60例，均通過醫(yī)院倫理審查，經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書。治療前，兩組年齡、性別、癥狀持續(xù)時(shí)間、甲狀腺腫大小、Graves眼病及甲狀腺功能、肝功能等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1、表2)，具有可比性。Graves病的診斷依據(jù):高代謝綜合征、甲狀腺腫大伴或不伴突眼，血 FT3、FT4、TSH、TRAb、TPOAb、甲狀腺彩超等檢查結(jié)果，并排除甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、藥物引起的甲亢以及病毒性肝炎合并甲亢。

表1 兩組治療前一般資料比較(例)

表2 治療前兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

1.2 治療方法 MMI組:口服MMI(德國默克公司)，起始劑量為10 mg，3次/d;PTU組:口服PTU(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)公司)，起始劑量為100 mg，3次/d。治療過程分為癥狀控制期、減藥期、維持期3個(gè)階段，按照滴定法治療(即根據(jù)治療過程中甲狀腺激素水平下降情況逐漸將ATD減量)?；颊咂鹗贾委煱雮€(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能、血常規(guī)及肝功，之后在癥狀控制期和減藥期每個(gè)月復(fù)診1次，維持期每2～4個(gè)月復(fù)診1次，停藥后3～6個(gè)月復(fù)診1次，均由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生進(jìn)行診治。隨診觀察2年，比較治療后的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.3 停藥標(biāo)準(zhǔn)［3］服用ATD 18個(gè)月以上，甲功及TSH均正常，而且ATD藥物劑量已減至較低水平(MMI減量至5 mg/d、PTU減量至25 mg/d)，并維持半年以上，TRAb轉(zhuǎn)陰。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 甲狀腺功能測(cè)定各指標(biāo)均采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，使用德國羅氏公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑均為羅氏公司生產(chǎn)，肝功能檢查采用全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 隨診觀察治療2年后，兩組比較，MMI組臨床癥狀控制、TSH恢復(fù)正常較快，停藥人數(shù)較多，依從性更好，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組2年時(shí)TRAb、TPoAb比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組治療后臨床療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療中白細(xì)胞減少、皮疹、甲狀腺功能減退、胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且均未發(fā)現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎病例。肝功能評(píng)價(jià):選取服藥治療2年期間觀察到的最高ALT、AST值，PTU組ALT、AST均明顯高于MMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

目前甲亢的治療方法包括ATD、手術(shù)、核素治療等，而ATD因其療效確切、簡便易行、無創(chuàng)傷、不會(huì)造成永久性的甲狀腺功能減退等優(yōu)勢(shì)，仍然是廣大甲亢患者的首選。但如何根據(jù)患者病情選擇合適的治療藥物、療程、停藥時(shí)機(jī)，以及如何減少甲亢復(fù)發(fā)、減少藥物不良反應(yīng)等仍然是臨床醫(yī)生需要面對(duì)的問題。

MMI通過抑制甲狀腺過氧化酶和碘的有機(jī)化過程，使酪氨酸的偶聯(lián)發(fā)生障礙，從而抑制甲狀腺素合成而發(fā)揮治療作用［4］。PTU通過抑制甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的過氧化酶系統(tǒng)，妨礙甲狀腺素合成，抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3而發(fā)揮治療作用。由于MMI直接抑制甲狀腺過氧化物酶、減少T3、T4合成，同時(shí)其具有代謝較慢、血藥濃度持續(xù)時(shí)間長等特點(diǎn)，故治療效果較PTU更迅速而持久。PTU抑制甲狀腺激素合成的效果僅為MMI的10%，但因其藥物半衰期短，所以盡管臨床上給予10倍于MMI的劑量，其實(shí)際臨床效果仍弱于 MMI［5］。與劉超等［6］結(jié)論一致。但PTU在某些情況下具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，大劑量的PTU可以抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，迅速降低T3水平，在甲亢危象的治療中具有獨(dú)特的價(jià)值。此外，婦女妊娠合并甲亢時(shí)，PTU亦作為首選［7］。從既往臨床研究風(fēng)險(xiǎn)收益來看，MMI優(yōu)于PTU［8］。MMI可更快地控制病情(在兒童和青少年的甲亢治療［9］)。此外，有報(bào)道，口服PTU治療甲亢療效不明顯的患者，換用MMI后可取得滿意療效［10］，且進(jìn)口MMI平均生物利用度相當(dāng)于國產(chǎn)MMI的115%［11］。本研究結(jié)果表明，MMI組高代謝癥狀控制時(shí)間和甲狀腺功能恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于PTU組，與Nakamura等［12］研究結(jié)果一致。根據(jù)本組資料設(shè)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)，MMI組中，能夠在2年內(nèi)停藥的有26例(43.3%)，明顯多于PTU組(18例，30.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與MMI代謝較慢、血藥濃度維持時(shí)間長、作用持久有關(guān)。在藥物依從性方面，MMI組經(jīng)常漏服藥例數(shù)明顯少于PTU組。分析其原因:MMI可較長時(shí)間地抑制甲狀腺激素合成的作用［2］，可1次/d給藥，與PTU(需2～3次/d給藥)比較，患者更容易接受，依從性更好。

ATD的不良反應(yīng)包括皮膚過敏、白細(xì)胞減少和肝功能損害等［13-14］，新近的研究結(jié)果表明，MMI的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于PTU，且MMI的不良反應(yīng)大多具有劑量依賴性［2］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間白細(xì)胞減少、皮疹、甲狀腺功能減退、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 PTU組 ALT、AST明顯高于 MMI組。有報(bào)道，PTU的肝毒性高于MMI，情況嚴(yán)重時(shí)甚至可發(fā)生危及生命的肝損傷及肝衰竭［15］。關(guān)于PTU的肝毒性，美國食品和藥物管理局(FDA)在2009年已有相關(guān)報(bào)道，因此建議PTU作為對(duì)MMI過敏或有藥物使用禁忌證時(shí)的二線治療用藥［1］。

目前，沒有停用ATD的絕對(duì)指標(biāo)，但研究表明，應(yīng)用ATD治療18個(gè)月以上的甲亢患者的復(fù)發(fā)率較治療時(shí)間為6個(gè)月的患者明顯降低(37%vs.58%);但治療12個(gè)月與24個(gè)月后的復(fù)發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。由于MMI半衰期較PTU長，選擇使用MMI治療甲亢可能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)率是評(píng)價(jià)甲亢治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)，本組研究中，MMI組未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者，服用PTU者有1例停藥后復(fù)發(fā)，考慮此次觀察時(shí)間較短、樣本量較小，需行更大樣本、更長時(shí)間的隨訪觀察證實(shí)。

綜上所述，MMI在治療甲亢方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，MMI在癥狀控制時(shí)間、甲狀腺功能恢復(fù)正常時(shí)間、停藥時(shí)間、依從性、藥物不良反應(yīng)方面均優(yōu)于PTU，具有起效更快、用藥劑量更小、依從性更好、藥物不良反應(yīng)更少等優(yōu)勢(shì)。因此，建議除在甲亢危象、妊娠及哺乳期婦女可優(yōu)先使用PTU外，其他患者若無明顯使用MMI的禁忌證，均可考慮首選MMI。然而在實(shí)際臨床工作中，因?yàn)榧膊”旧淼膹?fù)雜性及個(gè)體差異，醫(yī)生應(yīng)充分了解和掌握各種ATD的適應(yīng)證及禁忌證，根據(jù)病情制訂個(gè)體化的治療方案，更加科學(xué)、規(guī)范地應(yīng)用ATD，確保治療的安全性和有效性，減少藥物不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率，提高治愈率。

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