馬來酸曲美布汀聯(lián)合依帕司他治療糖尿病胃輕癱的臨床觀察

郭 偉，高明松*，段 苗，譚 燚，雷維民

0 引言

糖尿病胃輕癱(Diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，主要的發(fā)病機(jī)制為平滑肌的收縮力減低，胃蠕動減弱，胃竇無張力和排空延遲，而幽門收縮時間延長。DGP的臨床表現(xiàn)為早飽、惡心、發(fā)作性嘔吐、腹部不適、腹脹等，其不僅影響患者的生活質(zhì)量，還影響其他口服藥物的吸收。目前，單一藥物治療DGP的療效欠佳。本研究以馬來酸曲美布汀為基礎(chǔ)，聯(lián)合依帕司他治療DGP，結(jié)果顯示療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 選取2型糖尿病患者60例。DGP納入標(biāo)準(zhǔn):符合2010年版中國2型糖尿病防治指南的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;具有早飽、惡心、嘔吐、厭食、便秘等胃排空延遲癥狀，且持續(xù)2周以上;X線鋇餐或胃鏡檢查顯示:胃收縮無力、胃蠕動減慢、鋇餐滯留時間延長;進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，以吞鋇4 h后鋇條在胃內(nèi)貯留＞50%診斷為胃排空延遲［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):胃鏡或鋇劑檢查有器質(zhì)性胃腸病者及肝、膽、胰的器質(zhì)性病變;1周內(nèi)服用其他胃腸動力藥、抗膽堿能藥物、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑;有心腦血管、肝腎等嚴(yán)重疾病者;妊娠或哺乳者;糖尿病急性并發(fā)癥;存在呼吸、循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病;精神病患者。入選患者隨機(jī)分為2組，治療組30例，男14例，女16例，平均年齡(58.2±11.8)歲，病程(10.1±5.6)年。對照組30例，男13例，女17例，平均年齡(57.6±12.5)歲，病程(9.7±5.2)年。兩組性別、年齡、空腹血糖、并發(fā)疾病、消化道癥狀積分及胃排空等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者在糖尿病飲食、運(yùn)動鍛煉、積極控制血糖和血壓的基礎(chǔ)上，治療組給予馬來酸曲美布汀(舒麗啟能，天津田邊制藥有限公司)100 mg、依帕司他(唐林，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司)50 mg，3次/d;對照組僅給予馬來酸曲美布汀100 mg，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 療效評定指標(biāo)

1.3.1 生化檢查 試驗(yàn)前及試驗(yàn)結(jié)束時采用放射免疫方法檢測患者空腹血漿胃動素水平。放免試劑盒購自上海滬宇生物科技有限公司。

1.3.2 自主神經(jīng)功能測定 試驗(yàn)前及試驗(yàn)結(jié)束時測定患者臥立位肱動脈收縮壓，計算收縮壓改變，評價自主神經(jīng)功能是否異常［3］。收縮壓改變≤10 mmHg為正常、11～29 mmHg為臨界、≥30 mmHg為異常。

1.4 PAGI-SYM癥狀 PAGI-SYM癥狀量表(The patient assessment of upper gastrointestinal symptom severity index)是專門針對上消化道疾病而制定的［4］，可簡便評價消化不良癥狀嚴(yán)重程度。該量表包含了關(guān)于功能性消化不良的21個癥狀，每項(xiàng)癥狀按照嚴(yán)重程度從無、極輕微、輕微、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重分別計為 0、1、2、3、4、5 分，計算總分值，評估消化不良的病情程度。

1.5 胃排空試驗(yàn) 所有患者試驗(yàn)前及試驗(yàn)結(jié)束時行胃排空試驗(yàn)。試驗(yàn)方法［5］:禁食10 h后，早上空腹進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，在15 min內(nèi)進(jìn)食完畢，馬上吞服鋇條20根，4 h后經(jīng)X線觀察并記錄鋇條在胃內(nèi)的數(shù)量，按照公式計算胃排空率。觀察期間不進(jìn)食食物及水分。胃排空率=(20-胃內(nèi)殘留鋇條數(shù))/20×100%。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:癥狀、體征基本消失或明顯改善，PAGI-SYM癥狀積分減少≥75%;有效:癥狀、體征好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少50% ～75%;無效:癥狀、體征無明顯改善甚至加重，癥狀積分減少＜50%;總有效率=顯效率+有效率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)，計量資料以±s表示，數(shù)據(jù)比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及自主神經(jīng)功能異常例數(shù)比較治療后，治療組、對照組的總有效率分別為86.67%、60.00%，自主神經(jīng)功能異常比例分別為33.33%、60.00%，兩組上述兩項(xiàng)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效及自主神經(jīng)功能異常例數(shù)比較(例，%)

2.2 兩組癥狀積分、血漿胃動素水平及胃排空率比較 治療后，兩組PAGI-SYM積分、血漿胃動素水平及胃排空率均明顯改善(P＜0.05);治療后，治療組PAGI-SYM積分、血漿胃動素水平及胃排空率與對照組比較均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 安全性 對照組有1例患者訴輕微口渴，未處理，患者可耐受;治療組患者無明顯腹痛、腹瀉、惡心、便秘等不良反應(yīng)。

3 討論

DGP是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，隨著糖尿病發(fā)病率的持續(xù)增加而逐漸增多，有報道，約50% ～65%的糖尿病患者存在胃排空異常［6］。DGP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及神經(jīng)病變、胃腸道平滑肌病變、NOS表達(dá)及功能受損、鈉尿肽系統(tǒng)功能異常等［3］。DGP的發(fā)生不僅影響患者的生活質(zhì)量，還影響其他口服藥物的吸收。由于胃排空的延遲，食物在小腸的消化吸收延遲，對使用胰島素治療的患者可能導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，對血糖的控制產(chǎn)生不良作用，影響治療效果［7-8］。

表2 兩組治療前后癥狀積分、血漿胃動素水平及胃排空率比較

目前，除生活方式干預(yù)及飲食調(diào)理外，治療DGP的一線藥物是促胃動力藥，如甲氧氯普胺、莫沙必利等［9-10］。甲氧氯普胺因錐體外系癥狀等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制。莫沙必利是高選擇性5-HT4受體激動劑，也是目前DGP患者的常規(guī)用藥，但是該藥只能促進(jìn)胃動力而無神經(jīng)調(diào)節(jié)作用［11］，必須長期服用，其不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉、腹痛。藥品說明書明確指出，國外一項(xiàng)非對照研究顯示，服用莫沙必利1.5～15 mg/d的患者中，便秘和惡心的發(fā)生率可達(dá)10%，此外，國外有報道，該藥可引起Q-T間期延長和室性心律紊亂。因此，莫沙必利治療DGP的應(yīng)用范圍受到局限，必須尋找更為有效的治療DGP的方法。

馬來酸曲美布汀是一種胃腸運(yùn)動調(diào)節(jié)劑，對腸平滑肌具有抑制及興奮的雙向調(diào)節(jié)作用。本品進(jìn)入消化道可以直接解除由于高血糖導(dǎo)致的胃、十二指腸動力障礙，同時間接減緩患者的植物神經(jīng)病變，不僅對DGP患者胃排空有改善作用，而且對胃排空亢進(jìn)尚有抑制作用［12］。此外，馬來酸曲美布汀還具有阿片樣作用，通過興奮腎上腺素能神經(jīng)末梢的阿片肽μ受體，增加平滑肌的收縮力［13］。同時，馬來酸曲美布汀抑制內(nèi)臟的神經(jīng)反射，阻斷胃腸道傳入神經(jīng)，減少周圍有害刺激對中樞的作用，提高病理生理?xiàng)l件下的內(nèi)臟痛覺閾值，減輕腹痛癥狀。此外，本品具有末梢性鎮(zhèn)吐作用［14］。本研究中，對照組單用馬來酸曲美布汀治療4周后，總有效率達(dá)60%，其治療DGP的效果優(yōu)于促動力藥物治療，且無腹痛腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生，在輕型DGP患者中效果肯定。

依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，通過阻斷異?；钴S的多元醇旁路，阻止或減緩糖尿病神經(jīng)病變［15-16］。研究顯示，依帕司他治療DGP的總有效率高于莫沙必利，對糖尿病植物神經(jīng)功能障礙有較好的改善作用［17］。動物實(shí)驗(yàn)表明，依帕司他可糾正STZ糖尿病大鼠的胃排空延遲，并抑制離子和水的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少糞便中水的含量，提示依帕司他對糖尿病引起的胃排空延遲、DGP、糖尿病腹瀉有治療作用［18］。Okamoto 等［19］研究了依帕司他對DGP的影響，治療3個月后，患者的胃電圖及心率變異性圖譜參數(shù)均得到改善，糖尿病患者的胃電活動增加，表明依帕司他可以治療DGP。本研究中，治療組使用馬來酸曲美布汀聯(lián)合依帕司他治療4周后，自主神經(jīng)功能異常比例由治療前的73.33%降為33.33%，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)病變療效肯定，優(yōu)于對照組。

胃腸激素在胃腸運(yùn)動中起重要調(diào)節(jié)作用，其中最主要的激素之一是胃動素，糖尿病患者血漿胃腸激素顯著改變。胃動素為啟動胃腸收縮活動的腦腸肽，通過作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)中的胃動素神經(jīng)細(xì)胞，觸發(fā)胃腸道消化間期移動性復(fù)合運(yùn)動發(fā)生，引起胃強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動［20］，Russo等［21］也發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中胃動素水平呈代償性升高，但患者消化間期綜合肌電(DMEC)Ⅲ相活動減弱或消失，導(dǎo)致胃動力障礙，食物排空障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，治療4周后，治療組的血漿胃動素水平更低，提示調(diào)節(jié)DGP患者體內(nèi)胃腸激素分泌可能也是馬來酸曲美布汀聯(lián)合依帕司他治療DGP的作用機(jī)制之一。

本研究結(jié)果顯示，馬來酸曲美布汀聯(lián)合依帕司他治療DGP，分別作用于DGP不同的病理生理環(huán)節(jié)，機(jī)制互補(bǔ)，可有效改善DGP患者的腹痛、腹脹、噯氣、燒心、惡心、食欲不振等各種上消化道癥狀，降低血漿胃動素水平，總有效率、癥狀積分好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于單用馬來酸曲美布汀，且安全性較好，無腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生，可以作為DGP患者治療的一線用藥，值得臨床推廣。但本研究樣本較小，觀察時間較短，其治療DGP的遠(yuǎn)期效果尚需要進(jìn)一步觀察。

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