中成藥二次開(kāi)發(fā)核心技術(shù)體系創(chuàng)研及其產(chǎn)業(yè)化

張伯禮，程翼宇，瞿海斌，劉 洋，范驍輝，謝雁鳴，高秀梅，張 平，劉 靂，王 毅，張俊華，康立源，胡利民，任 明，張艷軍

·重大獎(jiǎng)項(xiàng)介紹·

中成藥二次開(kāi)發(fā)核心技術(shù)體系創(chuàng)研及其產(chǎn)業(yè)化

張伯禮1，程翼宇2，瞿海斌2，劉 洋1，范驍輝2，謝雁鳴3，高秀梅1，張 平4，劉 靂5，王 毅2，張俊華1，康立源1，胡利民1，任 明1，張艷軍1

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.浙江大學(xué)，杭州 310058；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100070；4.天津市醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，天津 300204；5.正大青春寶藥業(yè)有限公司，杭州 310023）

中成藥二次開(kāi)發(fā)；核心技術(shù)；體系創(chuàng)研；產(chǎn)業(yè)化

1 項(xiàng)目簡(jiǎn)介

中醫(yī)藥學(xué)是具有中國(guó)特色的生命科學(xué)。中醫(yī)藥是我國(guó)獨(dú)特的衛(wèi)生資源，也是重要的民族產(chǎn)業(yè)，在經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的全局中有著重要的意義。中藥產(chǎn)業(yè)已成為我國(guó)獨(dú)具特色和少數(shù)具有國(guó)際優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)業(yè)之一。中醫(yī)藥現(xiàn)代化強(qiáng)有力推動(dòng)了中藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，中藥工業(yè)產(chǎn)值從1996年的234億元增加到2013年的5 600余億元。然而，由于歷史原因，中藥科技基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，導(dǎo)致中成藥功能主治模糊、制藥工藝粗放、質(zhì)控技術(shù)落后、過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管控薄弱，這些因素制約了中藥品種做大做強(qiáng)，品種多而小。近萬(wàn)個(gè)中成藥品種，2005年銷售額過(guò)億元的品種不足百個(gè)，過(guò)10億元的大品種缺乏。臨床需要“好藥”，產(chǎn)業(yè)需要“大藥”，中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，亟需把現(xiàn)有品種做大和做強(qiáng)。

天津中醫(yī)藥大學(xué)張伯禮院士依據(jù)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實(shí)際，結(jié)合國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新趨勢(shì)，針對(duì)影響中藥品種做大做強(qiáng)的共性問(wèn)題，率先提出了對(duì)名優(yōu)中成藥進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)的理念和策略，組織多學(xué)科隊(duì)伍攻關(guān)，研創(chuàng)了一批關(guān)鍵技術(shù)，在中藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)等方面實(shí)現(xiàn)了突破，提升了一批中藥科技內(nèi)涵，培育了大品種群，推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)，形成具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)。

2006年，在天津市政府和科委的支持下，由張伯禮院士任技術(shù)負(fù)責(zé)人，天津市組織實(shí)施了“天津市現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目”，三年出資6 000萬(wàn)元，企業(yè)配套6 000萬(wàn)元，重點(diǎn)支持30個(gè)中成藥大品種系統(tǒng)開(kāi)發(fā)。這是首次由政府提供政策和資金支持，采取產(chǎn)學(xué)研合作、企業(yè)具體實(shí)施的模式，充分發(fā)揮企業(yè)創(chuàng)新主體積極性，引導(dǎo)企業(yè)與高等院校、科研單位開(kāi)展深入合作，增強(qiáng)天津中藥產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的重大舉措。

項(xiàng)目組針對(duì)如何培育安全、有效、質(zhì)量可控的中藥大品種，分析制約中成藥品種做大做強(qiáng)的因素，可概括為兩個(gè)方面：中藥自身復(fù)雜性和制藥技術(shù)的落后，主要包括五大瓶頸問(wèn)題：臨床定位寬泛，藥效物質(zhì)不清，作用機(jī)制不明，制藥工藝粗放，質(zhì)控水平低下。

圍繞做大做強(qiáng)中成藥品種的重大需求，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)向科技型、高效型和節(jié)約型轉(zhuǎn)變，課題組深入企業(yè)，現(xiàn)場(chǎng)研究，歷經(jīng)理論創(chuàng)新、技術(shù)突破及推廣應(yīng)用系統(tǒng)研究，構(gòu)建了中成藥臨床定位、藥效物質(zhì)整體系統(tǒng)辨析、系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、工藝品質(zhì)調(diào)優(yōu)和數(shù)字化全程質(zhì)控等五大核心技術(shù)體系，形成了中成藥二次開(kāi)發(fā)模式，有力推動(dòng)了中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)換代，使中藥大品種不斷涌現(xiàn)。

2 主要科技創(chuàng)新包括以下七個(gè)方面

1）原創(chuàng)性提出中成藥二次開(kāi)發(fā)理論、方法與技術(shù)策略，創(chuàng)立基于系統(tǒng)工程學(xué)的中成藥二次開(kāi)發(fā)模式，形成高科技與中藥產(chǎn)業(yè)融合創(chuàng)新發(fā)展特色。2）建立了基于臨床循證評(píng)價(jià)的中成藥臨床定位技術(shù)。針對(duì)中藥品種多，適應(yīng)癥寬泛、優(yōu)勢(shì)不突出等問(wèn)題，建立了中成藥臨床定位策略與方法，即以系統(tǒng)評(píng)價(jià)為依據(jù)，組方分析、同類比較為基礎(chǔ)，臨床專家評(píng)估為指導(dǎo)，并結(jié)合小樣本先導(dǎo)試驗(yàn)的結(jié)果，明確品種的特色和優(yōu)勢(shì)，確定臨床定位，科學(xué)指導(dǎo)二次開(kāi)發(fā)研究的方向和內(nèi)容。3）構(gòu)建以系統(tǒng)藥理學(xué)（包括基因組、蛋白質(zhì)組及代謝組等組學(xué)技術(shù)）為核心的中藥作用機(jī)理多層次研究技術(shù)平臺(tái)，在動(dòng)物、組織、細(xì)胞水平上建立了生物信息學(xué)等多元化的綜合評(píng)價(jià)體系，用于研究辨識(shí)中成藥作用機(jī)制。率先從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度闡釋中藥多組分/多通路/多靶點(diǎn)/多途徑整合調(diào)節(jié)機(jī)制，并創(chuàng)建了基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥藥效評(píng)價(jià)方法，為揭示中藥作用的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)雜關(guān)系提供了關(guān)鍵技術(shù)。4）建立了基于整體觀的中成藥化學(xué)基礎(chǔ)辨析技術(shù)，系統(tǒng)性辨識(shí)中藥化學(xué)組成、藥效物質(zhì)、有害雜質(zhì)及主要成分體內(nèi)過(guò)程等；建立了細(xì)胞損傷熒光圖像自動(dòng)分析技術(shù)，可快速篩查中藥有害物質(zhì)；創(chuàng)建了基于藥效及體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)的中成藥質(zhì)檢指標(biāo)辨析技術(shù)，將化學(xué)組成、藥效物質(zhì)及體內(nèi)過(guò)程的研究結(jié)果整合納入到質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，可顯著提升藥品質(zhì)控水平，保證臨床療效。5）首創(chuàng)中藥制藥過(guò)程系統(tǒng)工程技術(shù)，建立了中藥制藥過(guò)程分析、建模及優(yōu)化方法，對(duì)制藥過(guò)程進(jìn)行系統(tǒng)辨識(shí)及綜合調(diào)優(yōu)。將過(guò)程參數(shù)檢測(cè)、工藝品質(zhì)調(diào)控、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控、數(shù)字化平臺(tái)與制藥工藝設(shè)備等同步進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化設(shè)計(jì)，構(gòu)建基于綠色制藥理念的高品質(zhì)中藥制藥工程體系。6）創(chuàng)建了中藥制藥工藝品質(zhì)調(diào)控與優(yōu)化技術(shù)，解決了中成藥化學(xué)成分復(fù)雜，工藝參數(shù)與藥品質(zhì)量關(guān)系不清的難題。圍繞提高中成藥的質(zhì)量，從制藥工藝品質(zhì)入手，科學(xué)設(shè)置制藥工藝品質(zhì)調(diào)控點(diǎn)及質(zhì)控指標(biāo)，以量化模型取代傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，精準(zhǔn)控制工藝參數(shù)，顯著提升了中藥提取、濃縮、醇沉和層析等工藝品質(zhì)，達(dá)到提高藥品批次間一致性及節(jié)能減排目標(biāo)。7）提出中藥制藥過(guò)程質(zhì)控技術(shù)理論，創(chuàng)建了藥材—成藥質(zhì)檢、制藥過(guò)程質(zhì)控與制藥工藝品質(zhì)控制相融合的“三位一體”全程質(zhì)量控制技術(shù)。創(chuàng)立中藥制藥過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了中藥制藥過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)辨識(shí)、制藥工藝節(jié)點(diǎn)質(zhì)檢指標(biāo)序貫控制、制藥過(guò)程信息集成及數(shù)據(jù)溯源等關(guān)鍵技術(shù)的突破，為大幅度提高中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了技術(shù)支撐。

3 項(xiàng)目成果與效益

本項(xiàng)目從解決中成藥品種個(gè)性化難題起步，聚焦于突破中成藥二次開(kāi)發(fā)共性關(guān)鍵核心技術(shù)，開(kāi)辟了中藥制藥技術(shù)升級(jí)路徑，并無(wú)縫連接實(shí)施成果轉(zhuǎn)化，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效發(fā)揮了引領(lǐng)支撐作用。本項(xiàng)目具有原創(chuàng)性，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獲19項(xiàng)發(fā)明專利及7項(xiàng)軟件著作權(quán)，提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)；發(fā)表論文150篇，SCI收錄91篇。

項(xiàng)目歷時(shí)8年，課題組完成了32個(gè)中成藥品種二次開(kāi)發(fā)，用實(shí)踐證明中成藥二次開(kāi)發(fā)是一條投入少、見(jiàn)效快、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展的有效途徑。以提升品種的科技內(nèi)涵帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展二次開(kāi)發(fā)策略卓見(jiàn)成效——32個(gè)中成藥，銷售額過(guò)億元品種由3個(gè)增加到12個(gè)，2013年銷售額達(dá)50億元，是開(kāi)發(fā)前的4.2倍，累計(jì)銷售額超過(guò)200億元，初步構(gòu)建了天津市中藥大品種集群，建立了適應(yīng)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展企業(yè)和科研院所相結(jié)合的科技創(chuàng)新及應(yīng)用體系，促進(jìn)了名優(yōu)中成藥向中藥大品種的轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)新的跨越，有力地推動(dòng)了醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

同時(shí)，該項(xiàng)目為全國(guó)其他中成藥的二次開(kāi)發(fā)提供了示范，提供了思路和模式的借鑒。該項(xiàng)目技術(shù)已在全國(guó)19個(gè)省市推廣，應(yīng)用于近百家中藥企業(yè)。通過(guò)推廣實(shí)施中藥二次開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，促進(jìn)了中藥企業(yè)對(duì)二次開(kāi)發(fā)與科研投入的再認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大規(guī)模技術(shù)改造及產(chǎn)品二次開(kāi)發(fā)，引領(lǐng)了中藥制藥技術(shù)的升級(jí)換代，培育了中藥大品種群，提高了中藥行業(yè)集中度。過(guò)億元中藥品種2013年達(dá)到350余個(gè)，增長(zhǎng)了3倍，超過(guò)10億元的品種達(dá)到30余個(gè)，過(guò)億元品種年累計(jì)銷售額達(dá)1 200億元，約占中藥工業(yè)產(chǎn)值的28%。中藥二次開(kāi)發(fā)引領(lǐng)了中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展方向，推動(dòng)了中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)換代。

中成藥二次開(kāi)發(fā)的理念和建立的二次開(kāi)發(fā)模式被科技部納入《國(guó)家中長(zhǎng)期科技發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020）》“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)中，為國(guó)家級(jí)中藥大品種技術(shù)改造提供了技術(shù)支撐。中成藥二次開(kāi)發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)，得到國(guó)家發(fā)改委、科技部、工信部認(rèn)可，寫(xiě)入發(fā)改委生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃和醫(yī)藥工業(yè)十二五發(fā)展規(guī)劃，有力推動(dòng)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大規(guī)模技術(shù)升級(jí)改造及產(chǎn)品二次開(kāi)發(fā)，促進(jìn)中藥制藥技術(shù)的升級(jí)換代，引領(lǐng)現(xiàn)代中藥研發(fā)方向。

該項(xiàng)目是中藥研究領(lǐng)域產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的典范，對(duì)促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥的發(fā)展，推進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化進(jìn)程起到了重要作用。不僅能推動(dòng)調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式，同時(shí)服務(wù)醫(yī)改、惠及民生，可為重大疾病防治提供安全有效、質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的藥物，對(duì)保障我國(guó)醫(yī)改成功，促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，將起到重大推動(dòng)作用，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

（本文編輯：張震之，于春泉）

張伯禮（1948-），男，教授，中國(guó)工程院院士，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)，天津中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)，科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)技術(shù)副總師，第十屆國(guó)家藥典委員會(huì)執(zhí)委兼中醫(yī)專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，教育部高等學(xué)校中醫(yī)學(xué)教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)主任委員，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)教育指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)；多年來(lái)承擔(dān)國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目40余項(xiàng)，獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)7項(xiàng)，省部級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)20余項(xiàng)，發(fā)表論文200余篇，培養(yǎng)畢業(yè)博、碩士200余名，指導(dǎo)的3篇博士論文獲全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文，曾獲全國(guó)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員，國(guó)家科技計(jì)劃組織管理突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、全國(guó)杰出專業(yè)技術(shù)人才、全國(guó)先進(jìn)工作者、全國(guó)優(yōu)秀科技工作者、有突出貢獻(xiàn)中青年專家等榮譽(yù)稱號(hào)。

編者按：我校牽頭組織完成的《中成藥二次開(kāi)發(fā)核心技術(shù)體系創(chuàng)研及其產(chǎn)業(yè)化》項(xiàng)目榮獲國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，這是天津市高校首次獲得這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，也是我校首次牽頭獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)殊榮。該項(xiàng)目是我?？萍嫁D(zhuǎn)化，服務(wù)社會(huì)的一個(gè)重大成果，彰顯了我校科技實(shí)力。為加強(qiáng)宣傳與交流，特刊發(fā)此文予以介紹。

該項(xiàng)目針對(duì)影響中藥品種做大做強(qiáng)的共性問(wèn)題，率先提出了名優(yōu)中藥二次開(kāi)發(fā)策略，完成了“天津市現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目”。項(xiàng)目歷時(shí)8年，課題組完成了32個(gè)中成藥品種二次開(kāi)發(fā)，用實(shí)踐證明中成藥二次開(kāi)發(fā)是一條投入少、見(jiàn)效快、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展的有效途徑。以提升品種的科技內(nèi)涵帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的二次開(kāi)發(fā)策略卓見(jiàn)成效——32個(gè)中成藥，年銷售額過(guò)億元品種由3個(gè)增加到12個(gè)，2013年銷售額達(dá)50億元，是開(kāi)發(fā)前的4.2倍，累計(jì)銷售額超過(guò)200億元，初步構(gòu)建了天津市中藥大品種集群。該成果在全國(guó)19個(gè)省市推廣，培育了中藥大品種群，全國(guó)過(guò)億元品種達(dá)到350個(gè)，增長(zhǎng)了3倍，過(guò)10億元品種達(dá)到30余個(gè)，總銷售額達(dá)1 200億元，顯著提升了優(yōu)質(zhì)品種集中度。該項(xiàng)目采取產(chǎn)學(xué)研合作、企業(yè)具體實(shí)施的模式，充分發(fā)揮企業(yè)創(chuàng)新主體積極性，引導(dǎo)企業(yè)與高等院校、科研單位開(kāi)展深入合作，加快研究成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。主要取得7個(gè)方面科技創(chuàng)新，從解決中成藥品種個(gè)性化難題起步，聚焦于突破中成藥二次開(kāi)發(fā)共性關(guān)鍵核心技術(shù)，開(kāi)辟了中藥制藥技術(shù)升級(jí)路徑，并無(wú)縫連接實(shí)施成果轉(zhuǎn)化，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效發(fā)揮了引領(lǐng)支撐作用。項(xiàng)目具有原創(chuàng)性，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獲19項(xiàng)發(fā)明專利及7項(xiàng)軟件著作權(quán)，提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)；發(fā)表論文150篇，SCI收錄91篇，此項(xiàng)目是中藥研究領(lǐng)域產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的典范，對(duì)促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥的發(fā)展，推進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)換代起到了重要作用。

R2-03

A

1672-1519（2015）01-0001-03

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.01.01

2015-01-04）