王喆,魏芳,陳海燕,姜埃利
循證醫(yī)學(xué)
血液灌流和血液透析濾過對甲狀旁腺素清除效果的Meta分析
王喆,魏芳,陳海燕,姜埃利△
目的 評價血液灌流和血液透析濾過對維持性血液透析患者甲狀旁腺素(PTH)的清除效果,指導(dǎo)臨床選擇最佳治療方案。方法 計算機檢索MEDLINE(1966—2013.8)、Embase(1974—2013.8)、中文萬方數(shù)據(jù)庫(1996—2013.8)、CNKI(1979—2013.8)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫。手工檢索已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),包括會議摘要等。納入血液灌流和血液透析濾過對維持性血液透析患者PTH清除作用的隨機對照試驗。由2名評價員獨立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取,用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入12項隨機對照試驗,共計400例患者,Meta分析結(jié)果顯示血液灌流(HP)與血液透析濾過(HDF)比較,在降低PTH療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.34,95%CI:-12.66~11.98,P=0.96),降低β2微球蛋白(β2-MG)的療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-2.92,95%CI:-16.64~10.8,P=0.68)。HP對患者皮膚瘙癢的緩解率高于HDF(RR=1.33,95%CI:1.08~1.62,P=0.006)。結(jié)論 HP和HDF均可降低終末期腎病維持性血液透析患者PTH的水平,兩者療效無明顯差異。
甲狀旁腺素;腎透析;血液濾過;Meta分析;終末期腎病
目前我國慢性腎臟病患者約1.2億[1],終末期腎病患者達(dá)200萬,腎性骨營養(yǎng)不良是終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)患者的嚴(yán)重并發(fā)癥,表現(xiàn)為血甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)升高以及鈣磷代謝紊亂。甲狀旁腺素作為尿毒癥毒素之一,會引起機體多臟器損害,與患者的病死率升高密切相關(guān)[2]。本文系統(tǒng)評價了血液灌流(hemoperfusion,HP)和血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)對甲狀旁腺素的清除效果,旨在為臨床工作中最佳治療方案的制定提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
1.1 檢索策略 計算機檢索MEDLINE(1966—2013.8)、Embase(1974—2013.8)、中文萬方數(shù)據(jù)庫(1996—2013.8)、CNKI (1979—2013.8)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫,手工檢索已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),包括會議摘要等。中文檢索詞:血液灌流、血液透析濾過、甲狀旁腺素。英文檢索詞:hemoperfusion,hemodiafiltration,parathyroid hormone。通過文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索和引文檢索作為補充。
1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型。隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法,納入中文和英文文獻(xiàn)。(2)研究對象。慢性腎功能不全尿毒癥期行規(guī)律血液透析的患者,透析時間超過3個月。(3)干預(yù)措施。每周血液透析(HD)治療2次,HP治療1次,或者每周HD治療2次,HDF治療1次。(4)結(jié)局測量指標(biāo)。主要指標(biāo):HP或HDF前后PTH水平的變化;次要指標(biāo):HP或HDF前后β2微球蛋白(β2-MG)水平變化,皮膚瘙癢緩解率。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重心臟、肝臟疾病,合并妊娠及其他嚴(yán)重的慢性疾病或合并嚴(yán)重感染;不是HP和HDF比較的研究。
1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及資料提取 2位研究者獨立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。提取資料主要包括:(1)一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源。(2)研究特征。研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施。(3)結(jié)局測量指標(biāo)。HP或HDF前后PTH、β2-MG的水平,皮膚瘙癢緩解率。
1.4 質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane評價手冊[3]評估RCT質(zhì)量。包括6個方面:隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結(jié)果、其他潛在影響真實性的因素。若納入研究中失訪人數(shù)超過10%,要進(jìn)一步分析失訪可能的原因,并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。針對每項納入研究,對上述6條分別作出低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、不清楚3種評價。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 由2位評價員將數(shù)據(jù)輸入RevMan 5.2進(jìn)行分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為療效分析統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(P>0.1,I2<50%)時,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若2個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究,進(jìn)行敏感性分析。如2組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時,采用描述性分析。
2.1 納入研究的一般特征 根據(jù)檢索詞共檢索文獻(xiàn)486篇,閱讀題目和摘要,排除非隨機對照試驗255篇、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1篇、非臨床研究文獻(xiàn)54篇,進(jìn)一步閱讀全文排除非HP和HDF比較的文獻(xiàn)160篇,綜述1篇,重復(fù)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)1篇,干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2篇,最終納入12個研究[4-15],包括400例患者,其中血液灌流治療組190例,血液透析濾過治療組210例,見表1。
Tab.1 Characteristics of the included literature表1 納入文獻(xiàn)的基本情況
2.2 納入研究的質(zhì)量評價 (1)隨機方法。3篇文獻(xiàn)[4,6,15]采用隨機數(shù)字表或抽簽法進(jìn)行隨機化,判斷為低風(fēng)險;其余9篇僅有“隨機”字樣,但無具體隨機方法,沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。(2)分配方案隱藏均未描述。(3)盲法。均未提及,沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。(4)不完整資料偏倚。無缺失數(shù)據(jù),均判斷為低風(fēng)險。(5)選擇性報告結(jié)果。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。(6)其他潛在影響真實性的因素。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。
2.3 Meta分析結(jié)果 (1)PTH清除效果比較。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.11,I2=35%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并,結(jié)果顯示HP與HDF比較,在降低PTH的療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.34,95%CI:-12.66~11.98,P=0.96)。根據(jù)隨訪時間不同,進(jìn)行亞組分析,6項研究[4-6,8-9,12]分析了HP或HDF單次治療對PTH水平的影響,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-5.68,95%CI:-19.19~7.84,P=0.41);6項研究[7,10-11,13-15]分析了2組分別治療1個月以上對PTH水平的影響,結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=25.83,95%CI:-4.1~55.76,P=0.09),見圖1。(2)β2-MG清除效果比較。有3項研究[5,7,10]分析了HP組及HDF組對β2-MG的清除作用,由于異質(zhì)性較大,未找到異質(zhì)性來源,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示2種治療方式對β2-MG清除效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-2.92,95% CI:-16.64~10.80,P=0.68),見圖2。(3)皮膚瘙癢癥狀緩解率的比較。5項研究[6,8,10-12]比較了HP組及HDF組終末期腎病規(guī)律血液透析患者皮膚瘙癢癥狀的緩解率,結(jié)果顯示HP組的緩解率高于HDF組(RR=1.33,95%CI:1.08~1.62,P=0.006),見圖3。
在慢性腎臟病發(fā)展中,高磷血癥、低鈣血癥以及1,25(OH)2D3缺乏刺激PTH分泌增加,出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT),導(dǎo)致礦物質(zhì)和骨代謝紊亂,表現(xiàn)為腎性骨營養(yǎng)不良、軟組織和血管鈣化[16],還可以損傷中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞,引起免疫力下降[17],抑制紅細(xì)胞生成,加重貧血,引起終末期腎病患者多器官功能損害[18],是導(dǎo)致患者心血管死亡和全因死亡的重要原因[19]。隨著PTH的升高,患者也會出現(xiàn)皮膚瘙癢、骨痛、乏力、失眠等諸多癥狀,導(dǎo)致生存質(zhì)量下降。劉東等[20]研究發(fā)現(xiàn),血全段甲狀旁腺素(intact PTH,iPTH)>800 ng/L的血液透析患者組在軀體健康、軀體角色功能、總體健康狀況得分均顯著低于iPTH 300~800 ng/L組(P<0.05)。如何改善慢性腎臟病患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂已成為該領(lǐng)域的研究熱點。
Fig.1 Comparison of forest plot of differences in the serum PTH elimination between HP and HDF groups圖1 血液灌流和血液透析濾過對PTH清除效果比較
Fig.2 Comparison of forest plot of differences in the serumβ2-MG elimination between HP and HDF groups圖2 血液灌流和血液透析濾過對β2-MG清除效果比較
腎臟疾病患者生存質(zhì)量指南(kidney disease outcomes quality Initiative,K/DOQI)建議慢性腎衰竭引起的SHPT治療靶目標(biāo)值為iPTH 150~300 ng/L,血鈣2.10~2.37 mmol/L,血磷1.13~1.78 mmol/L[21]。我國透析預(yù)后與實踐模式研究(dialysis outcomes and practice pattern study,DOPPS)于2012年公布了調(diào)查結(jié)果,該研究納入28家醫(yī)院的2 074例透析患者,研究顯示血鈣、磷、iPTH達(dá)到K/DOQI指南目標(biāo)值的患者比例分別為38.5%、39.6%、26.6%[22],與歐美國家比較還存在差距[23]。目前,通過限磷飲食、合理補充活性維生素D、維生素D類似物、磷結(jié)合劑、鈣敏感受體激動劑等方式調(diào)節(jié)鈣磷代謝,在減少PTH分泌的同時,亦可采用血液灌流、血液透析濾過等不同血液凈化措施清除PTH,從而減輕靶器官損害,改善患者預(yù)后。
Fig.3 Comparison of forest plot of differences in the remission rate of pruritus between HP and HDF groups圖3 血液灌流和血液透析濾過患者皮膚瘙癢緩解率比較
PTH分子質(zhì)量為9 500 u,β2-MG分子質(zhì)量為11 800 u,均屬中、大分子物質(zhì),單純血液透析時不能透過透析膜,只能在膜表面被少量吸附,清除極為有限。HDF結(jié)合了血液透析和血液濾過2種治療方式,不僅可以通過調(diào)節(jié)置換液量最大程度地清除毒素,而且應(yīng)用高超濾系數(shù)的透析膜,通過彌散、對流原理對大、中、小分子物質(zhì)均有良好的清除作用[24]。Pedrini等[25]研究證實,和HD比較,HDF可有效清除PTH、β2-MG和同型半胱氨酸。血液灌流器采用一種新型的中性合成樹脂,對于中、大分子物質(zhì)具有非特異性吸附作用,其暴露于血液的吸附表面積遠(yuǎn)大于血液透析器的表面積,能有效清除PTH和β2-MG[26]。Chen等[27]研究納入100例維持性血液透析患者,隨訪2年,發(fā)現(xiàn)HP可有效降低血清瘦素、C反應(yīng)蛋白、PTH、白細(xì)胞介素(IL)-6、β2-MG和腫瘤壞死因子(TNF)-α,且存活率及健康調(diào)查簡表(SF-36)評分均高于單純HD患者,考慮患者生活質(zhì)量的提高與HP對上述中分子毒素的清除有關(guān)。本研究顯示HP 和HDF均可有效清除PTH,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究中有3項比較了HP和HDF對β2-MG的清除作用,結(jié)果顯示2種治療方式的療效無明顯差異,可見HP和HDF均可有效清除中大分子毒素。
50 %~90%終末期腎病維持性血液透析患者存在不同程度的皮膚瘙癢,與長期汗腺及皮脂腺萎縮與外分泌功能受損、皮膚角質(zhì)層的pH值增高、鈣、磷及β2-MG等大中分子毒素蓄積,透析不充分,肥大細(xì)胞增殖及組胺增加引起的過敏反應(yīng),營養(yǎng)不良導(dǎo)致皮膚角質(zhì)化與敏感性增加以及甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的PTH水平升高等多種因素密切相關(guān)[28]。本文納入的研究中有5項涉及ESRD患者皮膚瘙癢緩解率的研究,研究顯示HP和HDF均可改善ESRD患者皮膚瘙癢癥狀,但HP的療效優(yōu)于HDF,考慮皮膚瘙癢癥狀的緩解在發(fā)病機制方面不僅與PTH清除有關(guān),還可能與灌流器強大的吸附容量及廣譜的吸附效應(yīng)有關(guān)。
本研究尚存在以下不足:(1)納入文獻(xiàn)在隨機方法的描述上比較簡單,雖然都進(jìn)行了組間基線狀態(tài)的比較,但部分尚無法確定其隨機方法是否合理,納入研究未描述隨機分配方案的隱藏,可能存在選擇偏倚,未提及盲法,可能導(dǎo)致測量偏倚。(2)納入的文獻(xiàn)數(shù)量和患者數(shù)量相對較少,尚需大樣本的RCT研究支持。(3)由于未檢索到此方面的英文文獻(xiàn),研究結(jié)論不一定能代表其他種族。
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(2014-08-28收稿 2014-12-10修回)
(本文編輯 李國琪)
Meta analysis on effect of parathyroid hormone elimination through hemoperfusion and hemodiafiltration
WANG Zhe,WEI Fang,CHEN Haiyan,JIANG Aili△
Department of Blood Purification,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China
△Corresponding Author E-mail:aili_j@hotmail.com
Objective To assess the effect of hemoperfusion(HP)and hemodiafiltration(HDF)on elimination of parathyroid hormone(PTH)from plasma in long-term hemodialysis patients.Methods MEDLINE(1966—2013.8),Embase (1974—2013.8),Chinese Wanfang database(1996—2013.8),CNKI(1979—2013.8)and the clinical control test database of Cochrane Library were searched.Published reports,unpublished studies and abstract from conference were retrieved manually,all of which include studies of effect of PTH elimination through hemoperfusion and hemodiafiltration.Quality assessment and data mining were conducted by two independent investigators who performed meta-analysis using RevMan 5.2.Results A total of 12 reports(400 patients)met the inclusion criteria and were included in this study.The meta-analysis showed that the elimination rate of PTH in long term hemodialysis patients was similar between using hemoperfusion and using hemodiafiltration(WMD=-0.34,95%CI:-12.66-11.98,P=0.96).What’s more the elimination rate of β2-MG were also similar(WMD=-2.92,95%CI:-16.64-10.8,P=0.68)between those two treatments.However,The remission rate of pruritus was higher in patients using HP group than in HDF group(RR=1.33,95%CI:1.08-1.62,P=0.006).Conclusion HP and HDF can effectively clear PTH in chronic hemodialysis patients,but there was no statistically different between the two treatment methods.
parathyroid hormone;renal dialysis;hemofiltration;Meta-analysis;end-stage renal disease
R459.52
A DOI:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.06.029
天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液凈化科(郵編300211)
王喆(1983),女,主治醫(yī)師,碩士,主要從事腎臟病血液凈化研究
△E-mail:aili_j@hotmail.com