FOXQ1和E-cadherin在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義

于海峰，張遜，徐美林，王菁，盧喜科

FOXQ1和E-cadherin在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義

于海峰1，張遜2△，徐美林3，王菁3，盧喜科2

目的探討叉頭框蛋白Q1（FOXQ1）和E-鈣黏蛋白（E-cadherin）在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中的表達(dá)及臨床意義。方法采用免疫組織化學(xué)法檢測42例ESCC組織（ESCC組）及其癌旁正常食管鱗狀上皮組織（正常組）中FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)情況，分析其表達(dá)與患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果ESCC組FOXQ1的陽性表達(dá)率高于正常組（64.29%vs 28.57%，χ2=5.384，P＜0.05），E-cadherin的陽性表達(dá)率低于正常組（52.38%vs 90.48%，χ2=7.691，P＜0.05）。FOXQ1的表達(dá)強(qiáng)度在不同TNM分期及不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，E-cad?herin的表達(dá)強(qiáng)度在不同浸潤深度、分化程度、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ESCC組織中FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.412，P＜0.05）。FOXQ1高表達(dá)者的5年生存率低于低表達(dá)者（18.52%vs 66.67%，χ2=9.737，P＜0.05），E-cadherin高表達(dá)者的5年生存率高于低表達(dá)者（59.09%vs 10.00%，χ2= 10.996，P＜0.05）。COX比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，F(xiàn)OXQ1高表達(dá)、E-cadherin低表達(dá)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論FOXQ1和E-cadherin在ESCC組織中的表達(dá)呈現(xiàn)較好的相關(guān)性，聯(lián)合檢測兩者的表達(dá)對于ESCC患者的預(yù)后判斷及指導(dǎo)治療具有一定的臨床價值。

食管腫瘤；癌，鱗狀細(xì)胞；鈣黏著糖蛋白類；預(yù)后；免疫組織化學(xué)；叉頭框蛋白Q1；E-鈣黏蛋白

食管癌是我國最為高發(fā)的惡性腫瘤之一，食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）為食管癌的主要病理類型，其發(fā)病率和死亡率均較高［1］。食管癌的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，且其預(yù)后較差，影響其預(yù)后的相關(guān)基因是近年來的研究熱點。叉頭框蛋白Q1（forkhead box Q1，F(xiàn)OXQ1）是一個具有高度保守的叉頭框（FOX）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中起重要作用［2］。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）是廣泛分布在上皮組織中的跨膜糖蛋白，具有促進(jìn)上皮細(xì)胞間相互黏附和保持組織結(jié)構(gòu)完整性的作用［3］。腫瘤組織中FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)及其相關(guān)機(jī)制已有報道，但綜合研究二者在食管癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中作用的報道較少，本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測ESCC組織和正常食管鱗狀上皮組織中FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)情況，分析FOXQ1和E-cadherin與ESCC患者臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2007年1月—2009年6月天津市胸科醫(yī)院胸外科收治的ESCC患者42例，其中男36例，女6例，年齡42～77歲，中位年齡62歲。按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年修訂的第7版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅰ期4例、Ⅱ期21例、Ⅲ期17例。其中高分化7例、中分化24例，低分化11例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例。病變位于上段6例，中段26例，下段10例。取其手術(shù)切除的ESCC標(biāo)本42例（ESCC組），均經(jīng)本院病理科醫(yī)師復(fù)閱HE切片證實為ESCC，術(shù)前未經(jīng)放化療；另取其癌旁正常食管鱗狀上皮組織42例（正常組）。所有標(biāo)本的使用均經(jīng)天津市胸科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并取得患者或家屬的知情同意。并通過電話或門診等方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間為手術(shù)之日起至死亡或末次隨訪時間，截至2014年6月1日。

1.2材料和試劑兔抗人FOXQ1單克隆抗體購自Abcam公司，鼠抗人E-cadherin單克隆抗體購自上海長島生物技術(shù)開發(fā)有限公司，快捷型酶標(biāo)羊抗鼠/兔IgG聚合物、粉劑型抗原修復(fù)液（檸檬酸法）、PBS磷酸鹽緩沖液及二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3免疫組化檢測方法標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋后連續(xù)切片，厚度4 μm，采用常規(guī)免疫組織化學(xué)SP法檢測，F(xiàn)OXQ1一抗稀釋濃度為1∶100，E-cadherin一抗稀釋濃度為1∶50，實驗步驟嚴(yán)格按照各試劑說明書進(jìn)行，抗原修復(fù)采用檸檬酸緩沖液高溫高壓熱修復(fù)。陽性對照采用已知的陽性切片，采用PBS代替一抗做陰性對照。

1.4陽性結(jié)果判斷淡黃色、棕黃色或棕褐色顆粒為陽性細(xì)胞。根據(jù)染色細(xì)胞百分率和染色程度進(jìn)行評定和分析：每例任意觀察10個高倍視野（×400），每個視野計數(shù)100個細(xì)胞，陽性細(xì)胞率=陽性細(xì)胞數(shù)/觀察細(xì)胞數(shù)×100%。FOXQ1表達(dá)參考Liang等［4］的判定標(biāo)準(zhǔn)：≤10%為0分，11%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分。染色強(qiáng)度：黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將陽性細(xì)胞率得分和染色強(qiáng)度得分相乘即為最后得分：0～3分定義為低表達(dá)，4～12分定義為高表達(dá)。E-cadherin表達(dá)的判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞數(shù)＜10%為低表達(dá)，≥10%為高表達(dá)［5］。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，F(xiàn)OXQ1和E-cadherin的相關(guān)性用Spear?man等級相關(guān)進(jìn)行檢驗，對生存數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier分析并繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗差異性，預(yù)后因素分析采用COX回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組 FOXQ1和 E-cadherin的陽性表達(dá)情況FOXQ1和E-cadherin在正常組及ESCC組中均有表達(dá)。FOXQ1的陽性表達(dá)主要在細(xì)胞質(zhì)，部分細(xì)胞核亦有表達(dá)，E-cadherin的陽性表達(dá)主要位于細(xì)胞膜，部分位于細(xì)胞質(zhì)，見圖1～4。FOXQ1在ES?CC組中的陽性表達(dá)為高表達(dá)，在正常組中的陽性表達(dá)為低表達(dá)，ESCC組FOXQ1的陽性表達(dá)率高于正常組（P＜0.05）。E-cadherin在ESCC組和正常組中的陽性表達(dá)均為高表達(dá)，但ESCC組E-cadherin的陽性表達(dá)率低于正常組（P＜0.05），見表1。

Tab.1　Comparison of positive expressions of FOXQ1 and E-cadherin between two groups表1　2組FOXQ1和E-cadherin的陽性表達(dá)情況　例（%）

2.2FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)與ESCC患者臨床病理特征的關(guān)系不同TNM分期及不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間FOXQ1的表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），不同性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度和分化程度間FOXQ1的表達(dá)強(qiáng)度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；不同浸潤深度、分化程度、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間E-cadherin的表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），不同性別、年齡和腫瘤部位間E-cad?herin的表達(dá)強(qiáng)度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3FOXQ1和E-cadherin在ESCC組中表達(dá)的相關(guān)性分析ESCC組中FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.412，P＜0.05），見表3。

Tab.2　Comparison of expression levels of FOXQ1 and E-cadherin with different clinicopathological characteristics in ESCC groups表2　FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)與ESCC患者臨床病理特征的關(guān)系　例（%）

Tab.3　Correlation between the expression of FOXQ1 and E-cadherin in ESCC表3　ESCC組織中FOXQ1和E-cadherin的相關(guān)性?。ɡ?/p>

2.4FOXQ1和E-cadherin的表達(dá)與ESCC患者預(yù)后的關(guān)系42例ESCC患者隨訪時間為1～65個月，中位隨訪時間46個月。FOXQ1高表達(dá)者的5年生存率（18.52%）低于低表達(dá)者（66.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.737，P＜0.05）。E-cadherin高表達(dá)者的5年生存率（59.09%）高于低表達(dá)者（10.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.996，P＜0.05），見圖5、6。

Fig.5　Kaplan-Meier survival curves for ESCC patients with regard to FOXQ1 expression圖5　FOXQ1的表達(dá)與ESCC患者生存時間的關(guān)系

Fig.6　Kaplan-Meier survival curves for ESCC patients with regard to E-cadherin expression圖6　E-cadherin的表達(dá)與ESCC患者生存時間的關(guān)系

2.5多因素COX回歸模型分析以是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（0=否，1=是）、分化程度（0=低分化，1=中分化，2=高分化）、浸潤深度（1=T1～T2，2=T3～T4）、性別（1=男，2=女）、腫瘤部位（0=上段，1=中段，2=下段）、年齡（1=60歲及以下，2=60歲以上）、FOXQ1高表達(dá)（0=否，1=是）、E-cadherin低表達(dá)（0=否，1=是）為自變量，以生存時間為因變量，應(yīng)用COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXQ1高表達(dá)、E-cadherin低表達(dá)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素，見表4。

Tab.4　Analysis of various prognostic factors in patients with ESCC表4　COX比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果

3　討論

FOX家族成員眾多，在不同種屬中已證實的FOX家族成員有100多個，分屬19個亞家族，分別被命名為FOXA～S［6］。FOX家族蛋白功能涉及細(xì)胞周期調(diào)控、生物老化、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過程，其突變和表達(dá)異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。FOXQ1基因?qū)儆贔OXQ亞族成員之一，在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用已有報道，但在食管癌發(fā)生、發(fā)展中的作用研究較少。Zhang等［2］研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中FOXQ1基因與E-cadherin蛋白的核心啟動子區(qū)的E-box結(jié)合，抑制E-cadherin蛋白的表達(dá)，從而引起乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。Liang等［4］研究發(fā)現(xiàn)FOXQ1基因在胃癌中高表達(dá)，且與腫瘤體積、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及TNM分期存在顯著相關(guān)性，表明FOXQ1基因高表達(dá)與胃癌的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OXQ1在正常食管鱗狀上皮組織中呈低表達(dá)，而在大部分ESCC組織中表達(dá)顯著上調(diào)，其表達(dá)強(qiáng)度在不同腫瘤TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且FOXQ1高表達(dá)是影響ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素之一，與上述研究結(jié)果基本一致。

E-cadherin是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，介導(dǎo)上皮細(xì)胞之間的黏附，形成中間連接，維持組織結(jié)構(gòu)和完整性。E-cadherin高表達(dá)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，E-cadherin表達(dá)下降或缺失，細(xì)胞黏附力下降，造成細(xì)胞容易游離而向外周浸潤性生長，一旦獲得轉(zhuǎn)移的必要條件，就可脫離原發(fā)灶而發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移［3］。近年來在非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌等腫瘤的研究中證實，E-cadherin表達(dá)降低與腫瘤的分化、侵襲和轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性［7］。有研究發(fā)現(xiàn)食管癌中的E-cad?herin陽性表達(dá)率顯著低于正常食管組織，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組E-cadherin表達(dá)明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，提示E-cadherin參與了食管癌細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)移的過程［8］。本實驗結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，E-cadherin在正常食管鱗狀上皮組織中呈高表達(dá)，而在大部分ESCC組織中表達(dá)顯著下調(diào)，其表達(dá)強(qiáng)度在不同腫瘤分化程度、浸潤深度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且E-cadherin低表達(dá)是影響ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素之一，提示其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，并可影響患者預(yù)后。

FOXQ1和E-cadherin促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移可能的機(jī)制如下：（1）FOXQ1基因的表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transi?tion，EMT），EMT中最具代表性的變化就是E-cad?herin減少，而FOXQ1基因促進(jìn)腫瘤侵襲的分子機(jī)制正是通過其能特異性地結(jié)合到E-cadherin核心啟動子區(qū)的E-box從而抑制其表達(dá)［2］。（2）E-cad?herin減少造成細(xì)胞間附著能力的下降，同時亦造成E-鈣黏蛋白復(fù)合物（E-cadherin complex）的降解，使β-鏈蛋白（β-catenin）進(jìn)入細(xì)胞核的概率上升，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集，進(jìn)而激活β-catenin所介導(dǎo)的WNT信號通路，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移［9-10］。Feng等［5］研究發(fā)現(xiàn)在肺癌中FOXQ1基因表達(dá)上調(diào)，E-cadherin表達(dá)下調(diào)，推測FOXQ1基因通過調(diào)控E-cadherin，使其表達(dá)下調(diào)，引起肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，導(dǎo)致肺癌的發(fā)生和發(fā)展。Christensen等［11］研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤中FOXQ1基因表達(dá)與WNT信號通路的激活密切相關(guān)，考慮FOXQ1可作為WNT信號通路的激活的一個標(biāo)記。本研究結(jié)果表明，ESCC組織中FOXQ1與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，考慮可能是由于FOXQ1表達(dá)的增加，通過與E-cadherin核心啟動子區(qū)的E-box結(jié)合抑制E-cad?herin的表達(dá)，使細(xì)胞黏附力下降，造成細(xì)胞容易分散而向外周浸潤性生長，最終導(dǎo)致ESCC的發(fā)生發(fā)展乃至于轉(zhuǎn)移，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。聯(lián)合檢測二者的表達(dá)可作為判斷食管鱗癌患者其預(yù)后的參考指標(biāo)之一，也可能為食管癌治療提供新的治療靶點。

（圖1～4見插頁）

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（2014-08-18收稿2014-10-16修回）

（本文編輯陳麗潔）

Expression levels and clinical significance of FOXQ1 and E-cadherin in esophageal squamous cell carcinoma

YU Haifeng1，ZHANG Xun2△，XU Meilin3，WANG Jing3，LU Xike2
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of Thoracic Surgery，Tianjin Chest Hospital；3 Department of Pathology，Tianjin Chest Hospital
△Corresponding AuthorE-mail:zhangxun69@163.com

ObjectiveTo investigate the expression levels and clinical significance of（forkhead box Q1）FOXQ1 and E-cadherin in esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）.MethodsExpression levels of FOXQ1 and E-cadherin were in ESCC tissues（ESCC group，n=42）and adjacent normal esophageal tissues（control group，n=42）were detected using im?munohistochemistry.Correlations of FOXQ1 and E-cadherin expressions with clinical pathological parameters and progno?sis were analyzed between two groups.ResultsThe expression level of FOXQ1 was significantly higher in ESCC group than that in control group（64.29%vs 28.57%，χ2=5.384，P＜0.05）.The expression level of E-cadherin was significantly lower in ESCC group than that incontrol group（52.38%vs 90.48%，χ2=7.691，P＜0.05）.There were significant differences in FOXQ1 expressions between different TNM stages and whether lymph node metastasis is involved within ESCC group. There were significant differences in expression of E-cadherin between different tumor differentiation，depth of invasion，TNM stage and whether lymph node metastasis is involved within ESCC group.The expression of FOXQ1 was negatively cor?related with E-cadherin in ESCC（r=-0.412，P＜0.05）.The 5-year survival rates were significantly lower with high expres?sion of FOXQ1 or with low expression of FOXQ1（18.52%vs 66.67%，χ2=9.737，P＜0.05）.The 5-year survival rates were significantly higher with high expression of E-cadherinor low expression of E-cadherin（59.09%vs 10.00%，χ2=10.996，P＜0.05）.A multivariate Cox's proportional hazard regression analysis indicated that high FOXQ1 expression，low E-cadherin expression and lymph node metastasis were independent prognostic factors for ESCC.ConclusionThe expression of FOXQ1 and E-cadherin showed a good correlation with ESCC.And examining expressions of both FOXQ1 and E-cadherin in ESCC may have practical values in estimating the prognosis of ESCC and directing future treatment.

esophageal neoplasms；carcinoma，squamous cell；cadherins；prognosis；immunohistochemistry；forkhead box Q1；E-cadherin

R735.1

ADOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.02.015

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津市胸科醫(yī)院胸外科，3病理科

于海峰（1987），男，碩士在讀，主要從事食管癌臨床及基礎(chǔ)研究

△E-mail:zhangxun69@163.com