2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成及廢液回收處理利用

付永豐，郭寧，云志，孫珊珊

（1 南京工業(yè)大學化學化工學院，江蘇 南京 210009；2 齊魯工業(yè)大學化學與制藥工程學院，山東 濟南 250353）

引 言

2,4-二氯-5-氟嘧啶是一種重要的化工中間體，應用于合成醫(yī)藥（卡培他濱、伏立康唑等）、農藥（雙氟磺草胺等）[1-3]。嘧啶環(huán)上的羥基不如烷烴的活潑，一般氯代試劑的活性不足以與之發(fā)生取代反應，所以氯嘧啶通常是由相應的羥基嘧啶化合物與氯代活性較強的POCl3發(fā)生氯置換羥基的氯化反應制備[4-6]。

Robert 等[7]用5-氟尿嘧啶（5-FU）在N,N-二甲基苯胺（DMA）作縛酸劑下與POCl3反應，反應結束后蒸出多余的POCl3，殘余物投加到乙醚和冰中，分出乙醚層后減壓脫溶得目標產物。乙醚具有麻醉性，易燃，沸點低，在減壓脫溶時回收困難，而且會對周圍空氣造成污染，工業(yè)生產中會盡量避開使用。Paegle 等[8]用吡啶作縛酸劑，反應結束后蒸出多余的POCl3，殘余物用苯或乙醚溶解后投入到冰中，分出有機層，減壓脫溶得目標產物，收率62%。該方法POCl3用量增加，但是吡啶的縛酸效果不好，收率不高，并且也用到了萃取劑乙醚或苯。符愛清[9]提出的工藝是用5-FU 與三氯乙烯、三光氣反應，甲苯作溶劑，DMA 作催化劑，雖然避免了產生磷酸廢水，但是三氯乙烯在加熱或高溫時會與氧反應生成劇毒的光氣，三氯乙烯與三光氣的后處理問題也比較復雜，在實際生產過程中面臨的困難更多，風險更大[10]。

針對以上不足，本工作選用DMA 作縛酸劑，回流反應后蒸出多余的POCl3，殘余物投加到冰水中，析出粗品，抽濾得目標產物。新方法不僅降低了POCl3和DMA 的用量，還去掉了萃取劑的使用，與文獻所述的方法相比粗產物純度提高，收率也提高了。對于5-FU 在DMA 存在條件下與POCl3發(fā)生氯代反應的機理的研究還未見報道，本工作對該反應的機理進行推測，提出了可能的反應機理。

由于DMA 具有血液、神經毒性和致癌性，這就涉及有效處理DMA 廢水的問題。目前對DMA 廢水尚無有效的處理方法，為解決這個重要問題，本工作研究了從反應廢液中回收DMA 的方法[11-13]。

1 實驗部分

1.1 實驗原料

5-FU（工業(yè)級，濟南恒佳化工技術開發(fā)有限公司），POCl3（工業(yè)級，濟南沁垣化工有限公司），DMA（AR，天津市科密歐化學試劑有限公司），二氯甲烷（AR，天津市登科化學試劑有限公司），氫氧化鈉（工業(yè)級，天津宏諾科技有限公司）。

1.2 分析測試儀器

傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR），IRPrestige-21型，日本島津公司；核磁共振波譜儀，ADVANCEⅡ 400 型，德國Bruker 公司；氣相色譜儀，GC-14C型，日本Shimadzu公司；X射線衍射儀，D8-ADVANCE型，德國Bruker AXS 公司；電子天平（精確度0.01 g），YP5102 型，上海光正醫(yī)療儀器有限公司；顯微熔點儀，X-4 型，上海互佳儀器設備有限公司；阿貝折光儀，2WA-J 型，上海光學儀器廠。

1.3 2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成

在配備有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌和滴液漏斗的2 L 四口燒瓶中，加入130.0 g（1.0 mol）5-FU、1533.3 g（10 mol）POCl3和181.8 g（1.5 mol）DMA，攪拌，油浴加熱，固體逐漸溶解，在116℃回流反應2 h。然后冷卻，在0.09 MPa 和40～60℃下減壓蒸餾脫除多余的POCl3。冰水浴，將殘余物滴加到高速攪拌的盛有1000 g 冰水的2 L 燒瓶中，反應放熱。由于未使用乙醚等萃取劑，不用考慮萃取劑的揮發(fā)問題，因而水解溫度可以放寬，多次試驗表明滴加速度以控制反應溫度不高于25℃為宜。殘余物滴加完畢后，保溫攪拌30 min，抽濾，用 2×100 ml 蒸餾水洗滌，得類白色固體，將濾液收集[7,14-15]。室溫干燥空氣中風干，測其熔點為37～38℃，產量為156.7 g，收率為93.8%，氣相色譜檢測含量為99.80%。反應方程式為

1.4 反應廢液的處理

向2,4-二氯-5-氟嘧啶的濾液（上述反應后濾液的一半）中慢慢投加NaOH 固體，溶液發(fā)生酸堿中和反應，放出大量的熱。將廢水的pH 調至7，投加NaOH 固體的質量在667 g 左右。然后冷卻至0℃左右，原溶液分為3 層：上層是油層，為深紅色的DMA層；中間是固體層，為片狀晶體磷酸氫二鈉；下層是水層。將各層產物分離，得DMA 粗品176.8 g，30℃真空干燥得磷酸氫二鈉粗品992.4 g。

1.5 產物精制

1.5.1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的提純 將得到的粗品于70～78℃、真空度0.096 MPa 下減壓蒸餾提純。產物2,4-二氯-5-氟嘧啶不溶于水，也不與水發(fā)生反應，故可以在減壓抽氣口前增加一個水封裝置，沒有完全結晶的蒸汽進到水中結晶，從而可有效避免精制過程中產品損失。蒸餾完畢，過濾水中的晶體、干燥，與結晶管里的產物合并，提高了產品收率，粗品本身的純度也較高，可得到白色結晶154.0 g，熔點38～39℃，收率92.2%。

1.5.2 DMA 的提純 將DMA 粗品與17.8 g 乙酸酐加熱至回流，然后冷卻。冰浴，將混合物注入到200 g 20%稀鹽酸中，用二氯甲烷萃取除去非堿性物質，胺的鹽酸鹽留在水層，然后用30% NaOH 溶液堿化至酚酞指示劑變紅，釋放出DMA，分相，DMA 層用NaOH 干燥。N2保護，在87℃、真空度0.096 MPa下蒸餾，收集無色或淡黃色的餾分DMA，得159.3 g，氣相色譜儀分析純度為99%，阿貝折光儀測其25℃的折射率為1.56[16]。

1.5.3 磷酸氫二鈉的提純 將得到的磷酸氫二鈉粗品加到500 ml 水中，加熱至全部溶解，經冷卻結晶兩次，得到Na2HPO4·12H2O，在30℃真空干燥得到Na2HPO4·7H2O 839.2 g，收率52.2%（以POCl3計）。

2 實驗結果與討論

2.1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成與表征

2.1.1 推測反應機理 POCl3作為催化劑在Niementowski 反應、Vilsmeier-Haack 反應及Bishler-Napieralski 反應中的作用機理已經研究得頗為成熟[17-18]，而作為氯代試劑在本工作所述反應中的作用機理尚未發(fā)現有人探討。結合本工作的實驗，簡單地對POCl3在該反應中的作用機理做如下推測。

在該反應中，POCl3既是反應物也是溶劑，DMA作縛酸劑。對于5-FU，5 位電負性強的氟取代了尿嘧啶5 位的氫，就增加了4 位碳的相對親電性，使4 位比2 位更易發(fā)生氯代反應，因此，在反應中4位羰基先發(fā)生氯代反應，然后2 位再發(fā)生氯代反應[5]。在無水條件下，POCl3與5-FU 的一個羰基發(fā)生氯代反應后，轉變成ClPO2[19]，因此，要生成5-FU的二氯取代產物每摩爾原料需要2 mol POCl3。

反應過程中，5-FU 的羰基氧進攻POCl3的P，再由氯負離子親核進攻羰基碳，生成4-氯-5-氟-2-氧嘧啶，同時生成HCl 和ClPO2，DMA 與反應生成的HCl 結合成鹽，使反應向生成氯代嘧啶的方向移動。同理，得到的一氯代嘧啶再次與POCl3反應生成二氯代目標產物。在堿性條件下，DMA 的鹽酸鹽即可釋放出DMA。其反應式如下。

第一步

第二步

2.1.2 2,4-二氯-5-氟嘧啶的IR 表征 圖1所示為2,4-二氯-5-氟嘧啶的紅外光譜圖（采用KBr 壓片法）。由圖可見，3038 cm-1處為 CH 伸縮振動峰，959 cm-1處為嘧啶環(huán)骨架振動峰，756 cm-1處為CH 彎曲振動峰，1547 cm-1處為嘧啶骨架伸縮振動峰，1188 cm-1處為C F 伸縮振動峰，1097 cm-1處為C Cl 伸縮振動峰[20-21]。由此可以基本確定合成的產物為2,4-二氯-5-氟嘧啶。

圖1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的紅外光譜圖Fig.1 IR spectrum of 2,4-dichloro-5-fluorinepyrimidine

圖2 2,4-二氯-5-氟嘧啶的核磁共振譜圖Fig.2 NMR spectrum of 2,4-dichloro-5-fluorinepyrimidine

2.1.3 2,4-二氯-5-氟嘧啶的NMR 表征 圖2為2,4-二氯-5-氟嘧啶的核磁共振譜圖（400 MHz，DMSO-d6）。從圖2(a)可以看出，化學位移2.49 處為DMSO-d6自身氫的化學位移，除此之外該化合物只有在化學位移9.00 處有一個單峰，也就是只含一種類型的質子，這與該物質所具有的氫數目和類型吻合。從圖2(b)看出，化學位移39.56 處的七重峰為DMSO-d6自身碳的化學位移，除此之外該化 合物有8 個峰，峰之間存在耦合裂分現象，而且分子沒有對稱性。氟原子對碳原子有耦合作用，相應碳原子會產生裂分，而且19F 對13C 的耦合裂分符合 1n+ 規(guī)律，其耦合常數1JCF的數值很大，并為負值，1JCF在-350～-150 Hz 之間（在譜圖上以絕對值存在）。2JCF約為20～60 Hz，3JCF約為4～20 Hz，4JCF約為0～5 Hz。F、Cl、N 會對鄰近13C去屏蔽，基團電負性越強去屏蔽效應越大，使δc向低場偏移越大。F、Cl 對δc的影響還隨離電負性基團距離增大而減小。碳上取代基數目越少，化學位移越向高場偏移[20-21]。再結合1H 譜圖可推斷出13C譜圖中各個吸收峰的化學位移及歸屬，見表1。

表1 13C 譜圖吸收峰的化學位移及歸屬Table 1 Chemical shift and relative assignment in 13C spectral peaks

可以看出，核磁譜圖解析的結果與紅外譜圖一致。因此，可以斷定合成的化合物是目標產物2,4-二氯-5-氟嘧啶。

2.1.4 磷酸氫二鈉的XRD 表征 圖3是廢液處理實驗得到的副產物磷酸氫二鈉的XRD 圖。與XRD標準卡對照，測試圖譜與Na2HPO4·7H2O（PDF 10-0191）和Na2HPO4·12H2O（PDF 11-0657）數據吻合[22],與Na2HPO4（PDF 35-0735）吻合度不高。之所以說與這兩種水合物的標準譜圖吻合，是因為Na2HPO4·12H2O 在空氣中容易發(fā)生風化失去5 個結晶水而變?yōu)镹a2HPO4·7H2O。同理，Na2HPO4·7H2O也會在潮濕空氣中吸水轉變?yōu)镹a2HPO4·12H2O。這就能說明磷酸氫二鈉譜圖中出現Na2HPO4·7H2O吸收峰的合理性，由此譜圖可以確定得到的副產物是磷酸氫二鈉。

2.2 合成2,4-二氯-5-氟嘧啶的影響因素

2.2.1 各因素對2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影響 影響2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的因素主要有5-FU 與POCl3的摩爾比、5-FU 與DMA 的摩爾比、回流溫度和回流時間。各因素對產物收率的影響如圖4所示。

圖3 磷酸氫二鈉水合物的XRD 圖Fig.3 XRD curve of disodium hydrogen phosphate hydrate

圖4 各因素對2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影響Fig.4 Effects of each factor on 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine yield

圖4(a)為5-FU 與POCl3的摩爾比對反應收率的影響。在5-FU 與POCl3的摩爾比小于1:10 時，隨著摩爾比的增大，產物收率增加較快；而當二者摩爾比超過1:10 時，隨著摩爾比的增大，產物收率幾乎恒定。

圖4(b)為5-FU 與DMA 的摩爾比對反應收率的影響。隨著5-FU 與DMA 摩爾比的增大產物收率先增加后減少，在摩爾比為1:1.5 時收率達最大值。這說明，DMA 在加入量合適時會最大程度地促進反應的進行，過量太多就會起阻礙作用。

回流反應溫度對反應收率的影響曲線如圖4(c)所示?？梢钥闯?，回流溫度對反應收率的影響不顯著，無論是在100℃回流還是在120℃回流，反應收率變化不大。在實驗室，常壓下回流的穩(wěn)定溫度為114℃左右，所以選此溫度作為反應溫度較易控制。

回流反應時間對反應收率的影響曲線如圖4(d)所示?？梢园l(fā)現，在2 h 內，隨著反應時間的延長，反應收率隨之增加；反應超過2 h 后，收率基本恒定，TLC 跟蹤檢測反應物也已消耗完畢，所以取2 h為最佳反應時間。

2.2.2 POCl3加入量對其回收率及2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影響 從圖4可以看出，5-FU 與POCl3的摩爾比對反應收率的影響最為顯著。進一步考察POCl3回收量和產物收率與其加入量的關系，結果如圖5所示?？梢钥闯觯赑OCl3與5-FU 的摩爾比小于10 時，隨著POCl3與5-FU 的摩爾比的增加，回收的量也增加，當POCl3與5-FU 的摩爾比為10時產物收率達到最大值，而且POCl3的回收率也達到最大值，POCl3與5-FU 的摩爾比再增加，產物收率和POCl3的回收率基本上達到恒定值。也就是說，POCl3不會隨其投料量的增加而多消耗，投料量增加會提高產物收率，但并不意味著可以無限提高收率，而是使收率趨于一個恒定值。這更能充分說明選取POCl3與5-FU 的摩爾比為10 的合理性，既能增加產物收率，又不會造成POCl3的額外損耗。

2.3 pH 對DMA 回收率和磷酸氫二鈉收率的影響

圖5 POCl3 與5-FU 的摩爾比對POCl3 的回收率和 2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影響Fig.5 Effects of molar ratio of POCl3 to 5-FU on POCl3 recovery and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine yield

2,4-二氯-5-氟嘧啶廢液中的主要成分有鹽酸、磷酸、DMA 的鹽酸鹽和磷酸鹽，屬于強酸性廢液，而DMA 是不溶于水和堿性水溶液的，因此可以通過調節(jié)酸性廢液的pH 至適當的值來回收DMA。實驗證明，通過加入NaOH 固體調節(jié)廢液的pH，不僅可以回收DMA，還可以得到一種副產物磷酸氫二鈉。

實驗結果如圖6所示?？梢钥闯?，隨著廢液pH的增大，NaOH 的加入量也增加，將pH 由6 調至7的過程中NaOH 消耗量較大。將pH 調至6 以上，回收的DMA 量基本不變，而且達到最大值。將pH調至7，得到的磷酸氫二鈉的量達最大值，而且在pH 為7～9 范圍內得到磷酸氫二鈉的量幾乎不變。由此可認為磷酸氫二鈉的生成與pH 有極大關系，而且生成磷酸氫二鈉又有一個相對較寬的pH范圍。

2.4 POCl3 和DMA 重復使用次數對2,4-二氯-5-氟嘧啶的影響

圖6 pH 對DMA 和Na2HPO4·7H2O 產量的影響Fig.6 Effects of pH on DMA and Na2HPO4·7H2O production

圖7 POCl3 和DMA 的重復使用次數對產物收率的影響Fig.7 Effect of repeated times of POCl3 and DMA on product yield

為研究POCl3和DMA 重復使用次數是否會對2,4-二氯-5-氟嘧啶收率產生影響，設計了圖7對應 的實驗。重復使用蒸出的POCl3和回收提純的DMA 10 次，可以看出，產物收率圍繞92.2%左右波動，并未有較大的起伏，而且產物檢測結果與使用新鮮物料相同，故連續(xù)使用回收的POCl3和DMA 不會影響產物的質量和收率。

3 結 論

（1）FT-IR 圖譜分析、1H NMR 和13C NMR 圖譜分析以及熔點等結果都表明由5-FU 和POCl3在DMA 作縛酸劑下合成的產物是2,4-二氯-5-氟嘧啶，XRD 譜圖表明廢液處理得到的副產物是磷酸氫 二鈉。

（2）由5-FU 和POCl3在DMA 作縛酸劑下合成 2,4- 二氯-5- 氟嘧啶的最佳工藝參數為5-FU:POCl3=1:10，5-FU:DMA=1:1.5，回流溫度114℃，回流時間2 h。多余的POCl3減壓蒸餾回收完畢后，2,4-二氯-5-氟嘧啶直接在冰水中析出，提純后的收率為92.2%。

（3）將2,4-二氯-5-氟嘧啶廢液的pH 用NaOH 調節(jié)至7 時，回收到DMA 的量和得到Na2HPO4·7H2O的量達到最大值。

（4）回收得到的POCl3和DMA 重復使用10次（10 次以上未做驗證）不會影響2,4-二氯-5-氟嘧啶的質量和收率。

（5）與文獻報道的5-FU 與POCl3反應完畢蒸出多余的POCl3后利用萃取方式得到2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法相比，直接在冰水中析出產物，不使用萃取劑，純度更高。

（6）與現有的高濃度苯胺廢水的處理工藝相比，使用NaOH 調節(jié)pH 回收DMA 后，就可以進一步用一般的生化法處理廢水，達到排放標準，但是不足之處是NaOH 的使用量較大。

致謝：江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助項目。

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