細胞原纖毛與骨相關(guān)疾病的研究進展

楊建波，李飛龍，胡 寧，汪長東湖北省老河口市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 老河口 44800；重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)教研室，分子醫(yī)學(xué)與腫瘤研究中心，附屬第一醫(yī)院骨科，重慶40006

纖毛存在于體內(nèi)幾乎所有類型的細胞表面，并突出細胞表面［1］，是結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為微管的“毛發(fā)狀”細胞器。研究發(fā)現(xiàn)，在機體發(fā)育的調(diào)節(jié)過程中纖毛起著必不可少的作用。在纖毛中，原纖毛是由基于鞭毛軸絲的微管組成，上覆特異的漿膜，并有鞭毛內(nèi)運輸（intraflagellar transport,IFT）的作用。另外原纖毛內(nèi)沒有蛋白的生成，所以蛋白通過微管從細胞器高爾基體處產(chǎn)生后傳輸?shù)嚼w毛中，其結(jié)構(gòu)的完整性與許多疾病具有相關(guān)性，如關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、多囊腎疾病、心衰、肥胖和癌癥［2-3］。纖毛的絮亂可以導(dǎo)致骨的畸形，此外纖毛相關(guān)信號通路如Hedgehog信號通路和Wnt信號通路調(diào)控了骨的增殖和發(fā)育，而這與纖毛的長度、完整度等相關(guān)。本文就纖毛的結(jié)構(gòu)、調(diào)控、作用，和其在骨發(fā)育、骨相關(guān)細胞中作用和纖毛相關(guān)骨疾病方面進行綜述。

1 纖毛的結(jié)構(gòu)、調(diào)控和功能

1.1 纖毛的結(jié)構(gòu)

纖毛長度因細胞類型或生物個體不同而不同，但直徑相似。纖毛可以分為三個部分：軸絲、纖毛膜和纖毛基質(zhì)。軸絲來至于基體(basal body)，由9排環(huán)形的雙聯(lián)體微管和其附屬的蛋白構(gòu)成，在中心有一對中心微管，基體是纖毛的基底部，為活動的中心粒，由9個0.4 μm長的圓筒三聯(lián)體微管構(gòu)成，相鄰的微管由連接絲相連，每個雙連體微管由A和B微管組成，沿著A微管有序排列著外動力臂、內(nèi)動力臂和輻條結(jié)構(gòu)，其參與纖毛的運動；纖毛膜是由細胞膜組成，是細胞膜的延伸，包繞軸絲；纖毛基質(zhì)填充在軸絲和纖維膜之間。

根據(jù)纖毛的運動性和中心微管的有無分為4種纖毛：（1）運動9+2型纖毛；（2）非運動9+0型纖毛；（3）非運動9+2型纖毛；（4）運動型9+0型纖毛。人多數(shù)細胞中有一根不動的纖毛，為9+0型纖毛，稱為不動纖毛或原纖毛，其不具有和運動相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)，缺少中心微管和動力臂與輻條結(jié)構(gòu)。

1.2 纖毛的調(diào)控

纖毛的產(chǎn)生可能是細胞極化的結(jié)果，在細胞分裂間期，中心體的中心?？赊D(zhuǎn)化為基體，在基體的基礎(chǔ)上，組裝纖毛，纖毛形成［4］。纖毛形成的關(guān)鍵蛋白為IFT蛋白，IFT復(fù)合體包括20種以上的IFT蛋白，分為兩種復(fù)合體，即IFT-A和IFT-B復(fù)合體［5］，IFT復(fù)合體沿軸絲微管進行雙向物質(zhì)運輸，包括基底到纖毛頂端的正向運輸和頂端到基底的逆向運輸，正向運輸?shù)腎FT由異三聚體驅(qū)動 蛋 白 -2（heterotrimeric kinesin-2 motor）調(diào) 控 。Rabin8和BBS(Bardet-Biedl syndrome)蛋白復(fù)合體直接相互作用，Rabin8對Rab8 GDP/GTP相互交換，另外Rabin8 GTP通過囊泡運輸?shù)嚼w毛基底部，在這和纖毛膜或IFT復(fù)合體結(jié)合，在基底部，纖毛蛋白在IFT-B復(fù)合體的協(xié)助下，和細胞驅(qū)動蛋白2（kinesin-2 motor）一起把纖毛蛋白轉(zhuǎn)移到纖毛頂，此外IFT-A復(fù)合體和細胞質(zhì)的動力蛋白相互結(jié)合進行逆行運輸，進行蛋白回收利用?；谶@種可控的雙向運輸機制，纖毛可有序的組裝、維持和分解［6］。纖毛的長度可能受感知系統(tǒng)的調(diào)控，纖毛的感知系統(tǒng)感知纖毛長度信號，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)翻譯后磷酸化，纖毛的組裝和解聚是通過磷酸化信號來調(diào)節(jié)的，從而起到調(diào)控其長度的目的［7］。纖毛的組裝、維持和分解的調(diào)控，影響其結(jié)構(gòu)和長度，并對其功能的實現(xiàn)起到不可忽視的重要作用［8］。

1.3 纖毛的功能

一般來說，纖毛從細胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激信號到細胞反應(yīng)來調(diào)控增殖、分化、轉(zhuǎn)錄、移行、極化［9］。研究發(fā)現(xiàn)，原纖毛有著化學(xué)感受器、物理傳感器［10］或定位傳感器的作用，并且其存在對于細胞的循環(huán)和分化有著重要作用。從發(fā)現(xiàn)以來，IFT在各種疾病的纖毛中起著重要作用，這些疾病被統(tǒng)一稱為“纖毛疾病”，而“纖毛疾病”多與原纖毛有關(guān)。普遍認為，在增殖的細胞中纖毛無法形成，但許多增殖的細胞在發(fā)育中必須依靠原纖毛來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路，纖毛組裝、分解與細胞周期有著密切的聯(lián)系。

纖毛在液體運輸和細胞運動上有著重要的作用，并且是各種信號通路的感覺中心［11］。研究發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號在原纖毛上涉及到了受體的結(jié)合，Hh配體與Patched（Ptc）受體結(jié)合并集中到纖毛上，之后Ptc從纖毛上被排斥，Smoothened（Smo）被激活，轉(zhuǎn)移到纖毛膜上，由于缺乏Hh配體，Gli2和GLI3與負調(diào)節(jié)蛋白Sufu和Kif7結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)到纖毛尖端，Sufu丟失，促進Gli2A和Gli3A的穩(wěn)定［10］。激活后，GliA通過逆向IFT離開纖毛轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞核去表達相關(guān)基因，故纖毛是通過在Gli轉(zhuǎn)導(dǎo)因子之間的激活和抑制來調(diào)控基因的表達［12］。同樣的，Wnt信號通過不同的Wnt信號配體和在原纖毛上的受體結(jié)合而受到調(diào)控［13］，但詳細過程還需要進一步研究。Hedgehog和Wnt信號都在組織維護和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面有著重要的作用［14］。另外原纖毛在許多主要的生長因子有關(guān)的調(diào)控信號通路上起著重要的作用，如PDGR，F(xiàn)GF和Notch信號通路，從而控制細胞增殖行為［4］。

2 纖毛與骨

2.1 纖毛與骨的發(fā)育

30年前，原纖毛最先在小鼠骨細胞中發(fā)現(xiàn)，其被假設(shè)在鈣穩(wěn)態(tài)和甲狀旁腺激素通路上有重要作用，但卻沒有進一步的發(fā)現(xiàn)。最近的研究表示原纖毛在許多發(fā)育過程中起到了重要的作用，并且纖毛絮亂造成了許多骨的畸形，在骨的發(fā)育過程中，hedgehog信號通路的SHH和IHH通路與在骨的發(fā)育過程中起著不可忽視的作用。研究發(fā)現(xiàn)，四肢骨的發(fā)育與纖毛有著緊密的聯(lián)系，纖毛在外胚層和發(fā)育的四肢骨間充質(zhì)干細胞中表達，缺少IFT蛋白IFT88或驅(qū)動蛋白Kinesin Superfamily Protein 3a(Kif3a)Kif3a的可以造成多指趾畸形［15-16］，而激活和不激活hedgehog信號是與IFT88和kif3a有關(guān)的［15-16］。此外也有研究表明顱骨和牙齒的發(fā)育也和纖毛相關(guān)。纖毛也作用在關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育中，與關(guān)節(jié)軟骨病骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有關(guān)，在正常軟骨中，纖毛存在于正常關(guān)節(jié)軟骨的淺層、中層、深層，在所有細胞層中，在深層軟骨中最多，在鼠組織中可觀察到淺層纖毛背離細胞表面［17］，原纖毛對于關(guān)節(jié)軟骨的維持作用可能是基于其纖毛基因的突變，在敲除IFT88基因的小鼠中觀察到了在關(guān)節(jié)軟骨細胞淺層細胞形態(tài)的改變［18］，此外敲除Kif3a基因的小鼠中觀察到了關(guān)節(jié)形態(tài)的改變和關(guān)節(jié)軟骨組織變化［18］。另外有研究表明纖毛影響了骨領(lǐng)的發(fā)育，在IFT88和Kif3a表達缺失的轉(zhuǎn)基因鼠中觀察到了骨領(lǐng)未能發(fā)育，但在只缺失Kif3a表達的轉(zhuǎn)基因鼠中未能發(fā)現(xiàn)，說明骨領(lǐng)的發(fā)育與軟骨膜的纖毛有關(guān)，但不僅僅與纖毛的缺失有關(guān)［18］，而進一步研究發(fā)現(xiàn)，破壞軟骨膜的β-catenin表達可以造成一個與缺失IFT88和Kif3a相似的鼠模型的表現(xiàn)［19］，而更早的研究同樣顯示了IHH信號的缺失造成了骨領(lǐng)的發(fā)育缺陷。纖毛在骨中有機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。Malone等發(fā)現(xiàn)骨細胞是基于纖毛來感應(yīng)流體流動的，而抑制或敲除IFT88基因發(fā)現(xiàn)由于液體流動誘導(dǎo)的OPG/RANKL比值增加被消除，而且骨內(nèi)機械信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)并不依賴于細胞內(nèi)Ca2+，這與在腎臟和肝臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)的纖毛機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同［20］。

2.2 纖毛與骨相關(guān)細胞

2.2.1 纖毛與骨細胞 在骨組織細胞中約有95%的細胞為骨細胞，越來越多的研究表明在骨代謝中骨細胞起著極其重要的作用，骨細胞能夠感知外界的力學(xué)刺激，從而分泌活性因子調(diào)節(jié)成骨、破骨和骨祖細胞［21］。最近研究發(fā)現(xiàn)，原纖毛在骨細胞力學(xué)傳到過程中有重要的作用。對骨細胞進行流體剪切力作用，發(fā)現(xiàn)一段時間之后，骨細胞內(nèi)cAMP含量下降，而COX-2的表達增加，但作用于缺失原纖毛的骨細胞，發(fā)現(xiàn)無該作用，提示流體剪切力通過原纖毛來改變骨細胞基因表達。通過原纖毛力學(xué)刺激骨細胞后，骨細胞可通過旁分泌可溶性因子來增強骨髓間充質(zhì)干細胞成骨能力。此外力學(xué)刺激骨細胞，可以使調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的OPG/RANKL信號通路比值增加，促進骨形成并抑制骨吸收，去除原纖毛后，給予相同大小的力學(xué)刺激，比值無明顯變化，提示原纖毛可以調(diào)節(jié)OPG/RANKL信號通路，最終抑制骨吸收［22］。

2.2.2 纖毛與成骨細胞 在成骨細胞中，切除纖毛運動蛋白Kif3a可以造成成骨調(diào)節(jié)的骨形成和相關(guān)的信號通路的缺陷［23］，其中有成骨細胞內(nèi)細胞內(nèi)鈣信號，Shh誘導(dǎo)的Hedgehog和Gli2信號，Wnt-β-catenin和Axin2活化作用。研究表明缺少Kif3a和其基因突變及其表達產(chǎn)物多囊蛋白（Pkd1和Pkd2）在腎臟和骨上可以有相同的表現(xiàn)［24］，另外都表現(xiàn)出不正常的Shh誘導(dǎo)的Hedgehog和Gli2信號，Wnt-β-catenin刺激Axin2轉(zhuǎn)錄作用，兩者缺少可以表現(xiàn)出成骨細胞細胞分裂增加單基因受損［24-25］，可見Kif3a對成骨細胞的作用可能在于其基因突變及其表達產(chǎn)物多囊蛋白。在經(jīng)歷連續(xù)5天的振蕩流體流動（OFF）后，成骨細胞的原纖毛長度減少，其可能是通過改變對于負荷的敏感度，避免過負荷或承受小力量［26］，而原纖毛因為負荷降低而長度增加的實驗在Mc-Glashan的去除壓力的鼠尾肌腱上被觀察到［27］，可見纖毛調(diào)整其長度來調(diào)節(jié)其機械信號感應(yīng)［28］。另外成骨細胞中原纖毛可以通過自身的轉(zhuǎn)換和調(diào)整來改變壓力，當(dāng)細胞受到機械信號刺激的時候，細胞骨架變化，包括肌動蛋白重新定位，微管聚合/解聚，調(diào)整粘著斑位點［26］。改變細胞骨架變化可以減少細胞內(nèi)壓力［29］。

2.2.3 纖毛與軟骨細胞 每個軟骨細胞的超微結(jié)構(gòu)可見不能游動的原纖毛，軟骨細胞上原纖毛面向細胞外基質(zhì)，并通過受體和膠原蛋白結(jié)合，其物理和化學(xué)缺陷導(dǎo)致骨和生長板的不正常。機械刺激調(diào)控了基因和信號通路，而原纖毛作為機械刺激感受器可以影響這些基因和通路。軟骨在關(guān)節(jié)負荷的時候經(jīng)歷了許多機械的或物理的刺激，研究發(fā)現(xiàn)機械負荷調(diào)控軟骨原纖毛的發(fā)病率和長度［27］，Thompson等研究表明機械負荷可以降低纖毛的長度，纖毛長度降低抑制了hedgehog信號并激活了ADAMSTS-5（A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 5）的表達［29］，可見hedgehog信號的激活對于纖毛長度十分敏感，此外有研究發(fā)現(xiàn)hedgehog信號的增加促進ASAMSTS-5的表達而促進了軟骨的退化。另外在關(guān)節(jié)軟骨的原纖毛底部發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子HIF-2α，在炎癥反應(yīng)中，原纖毛調(diào)控HIF信號通路［30］?？梢姽切躁P(guān)節(jié)炎病變發(fā)生不僅可能直接與纖毛長度增加有關(guān)，而且可能與原纖毛調(diào)控HIF信號通路有關(guān)。另外條件性切除IFT88或Kif3a可以使造成胚胎內(nèi)軟骨形成缺陷，IFT80調(diào)控了Hedgehog信號通路和Wnt信號通路，在軟骨分化過程中，IFT80高表達，而沉默IFT80，導(dǎo)致纖毛減少，抑制Hh信號通路并上調(diào)Wnt信號通路，導(dǎo)致了軟骨標(biāo)記基因膠原蛋白和蛋白聚糖的減少［31］，可見纖毛在軟骨分化過程中起到重要作用，而缺少IFT80而導(dǎo)致人ATD和SRPⅢ型［32］疾病可能正是纖毛病變引起軟骨分化缺陷所致。

2.2.4 纖毛與骨祖細胞和間充質(zhì)干細胞 纖毛對于骨祖細胞的作用研究進展不大，但研究發(fā)現(xiàn)了在骨祖細胞上原纖毛的存在[33]，但在骨的發(fā)育過程中原纖毛起著重要的作用。Tummala等發(fā)現(xiàn)在人間充質(zhì)干細胞（hMSCs）中存在原纖毛［34］，并且hMSCs原纖毛對于化學(xué)誘導(dǎo)分化是必要的，當(dāng)抑制原纖毛時表現(xiàn)為RUNX2，SOX9表達的明顯降低，這些表達了hMSCs分化為成骨、軟骨基因基礎(chǔ)的缺失，而來至高分化組織的原纖毛同樣表現(xiàn)出了在重要信號通路的組織和協(xié)調(diào)，在組織修復(fù)和再生過程中有調(diào)節(jié)作用，尤其是Hedgehog和Wnt信號通絡(luò)?？梢娫趆MSCs的增殖中原纖毛另外研究發(fā)現(xiàn)，短周期的OFF機械信號刺激可以增加成骨基因的表達和hMSCs的增殖，原纖毛的成骨前機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在hMSCs中建立了一個機械力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制［35］，當(dāng)缺少原纖毛hMSCs可以增加其增殖率[34]，這同樣在腎臟疾病中被觀察到，這些發(fā)現(xiàn)都可以解釋一些關(guān)于不受控制的增殖和腫瘤的形成。纖毛相關(guān)疾病的發(fā)病在于纖毛的損傷而導(dǎo)致了異常的增殖。

2.3 纖毛與其相關(guān)骨疾病

基于纖毛的功能，其在骨發(fā)育中的重要作用，纖毛的異常而導(dǎo)致了骨的病變，在臨床上，與纖毛有關(guān)的骨性疾病主要有以下幾種：

森森布倫納綜合癥（CED）：CED主要表現(xiàn)為顱縫早閉，四肢短小，胸廓狹小，短指，腹部隆起。面部異常，額頭突出，雙頰飽滿，耳朵低下并突出。另有先天性缺牙或小牙，頭發(fā)稀疏，指甲異常，皮膚松弛及雙側(cè)腹股溝疝等。對CED患者基因研究發(fā)現(xiàn)，其編碼IFT144蛋白的WDR19基因［36］和編碼IFT122蛋白的WDR10基因［37］突變，造成了IFT144蛋白和IFT122蛋白的缺失，引起纖毛數(shù)量和長度絮亂，而引起了CED的發(fā)生。

窒息性胸廓發(fā)育不良（JATD）：JATD主要表現(xiàn)是嚴(yán)重收縮的胸廓，短肢并且身材矮小和多指趾畸形可有呼吸功能不全而導(dǎo)致死亡。視網(wǎng)膜病變，可有多囊腎和肝臟病變。研究發(fā)現(xiàn)在JATD患者中其WDR34上有總共11個突變點，WDR34的突變影響了其編碼纖毛IFT驅(qū)動蛋白，同時還抑制了細胞內(nèi)NF-kB信號通路成分中的TAK1，從而影響了與纖毛相關(guān)的Hedgehog信號通路的激活［38-39］。此外Nathalie等在JATD患者身上發(fā)現(xiàn)了其DYNC2H1基因的突變，DYNC2H1是胞內(nèi)驅(qū)動蛋白，直接與纖毛的產(chǎn)生和維護相關(guān)［40］，纖毛IFT-B復(fù)合物中IFT172蛋白的編碼基因的缺陷同樣發(fā)現(xiàn)JATD的發(fā)生［41］，而敲除了IFT140蛋白基因的轉(zhuǎn)基因鼠同樣出現(xiàn)了類似JATD的病變［42］，這些研究都提示了JATD的發(fā)病與纖毛相關(guān)基因的突變相關(guān)。

埃利偉氏癥候群（EVC）：EVC主要表現(xiàn)為多指趾畸形和先天性心臟缺陷，另外還有四肢短小，肋骨、指甲和牙齒發(fā)育不良。Nakatomi等研究發(fā)現(xiàn)埃利偉氏癥候群上缺失了纖毛相關(guān)的Evc表達，Evc的缺失可以造成Shh信號通路的絮亂的激活，從而引起埃利偉氏癥候群的發(fā)生［43］。

短肋-多指綜合征（SRPs）：短肋-多指綜合征的主要表現(xiàn)是身材短小的侏儒樣，胸廓發(fā)育不良伴有短肋合并的癥狀，會出現(xiàn)多指趾畸形，可發(fā)生多種內(nèi)臟畸形，另外基于其內(nèi)臟畸形和干骺端表現(xiàn)有五種分型。

SRPI型（Saldino-Noonan Syndrome）：SRPI型極其罕見，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重短小的鰭狀樣四肢，長骨干骺端發(fā)育不良，多指趾畸形，顱骨、椎骨、盆骨、手腳骨骼分化不全。

SRPⅡ型（Majewski Syndrome）：SRPⅡ型主要表現(xiàn)為胸廓短和窄，肋骨水平，兩端光滑的短小長骨，多指趾畸形，脛骨發(fā)育不全或卵圓形短小脛骨，可有唇裂、腭裂，會厭、喉、心臟、腎臟、腸、生殖器畸形。

SRPⅢ型（Verma-Naumoff Syndrome）：SRPⅢ型與ATD有關(guān)，但更加的嚴(yán)重，胚胎期表現(xiàn)更加明顯，并致病性更高，胸廓極端狹小，管狀骨極端短小伴圓形的干骺端，伴有唇裂、腭裂，和主要器官的異常，如心、腸道、生殖器、腎、肝臟和胰腺等。

SRPⅣ型（Beemer-Langer Syndrome）：SRPⅣ型主要表現(xiàn)為短和窄的胸廓，水平肋骨和小髂骨，大腦缺陷，內(nèi)生殖器、腎臟、膽、胰腺缺失SRPⅤ型（SRP Novel）：SRPⅤ型本是一種假定的SRP型疾病，但已經(jīng)有兩例病例被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)有多指趾畸形，偏側(cè)性缺陷，多囊腎，極端短肢，面部畸形等［44］。

對不同表型的SRPs患者基因研究發(fā)現(xiàn)，其NEK1、IFT80和DYNC2H1基因上存在缺陷，造成了纖毛的數(shù)量減少和形態(tài)改變，NEK1與纖毛IFT蛋白有直接交互的作用，DYNC2H1與驅(qū)動蛋白相關(guān)，此外研究同樣發(fā)現(xiàn)纖毛微管或中心粒的缺陷程度與SRPs的表型相關(guān)［45］，Thiel等［46］]的研究也證實了這個結(jié)果，而在JATD患者中同樣也觀察到了DYNC2H1的突變［41］。Mann等［47］研究發(fā)現(xiàn)，聚集在纖毛和中心粒的WDR35的缺陷可以造成纖毛產(chǎn)生的障礙，從而伴隨了Hedgehog信號通路的異常，從而引起了人和鼠的SRPs。

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）：OA為退行性骨關(guān)節(jié)病，在人體可活動關(guān)節(jié)處關(guān)節(jié)軟骨退行性改變且在關(guān)節(jié)表面、邊緣形成新骨，臨床上多表現(xiàn)為一些與骨相關(guān)的慢性疾病的癥狀如關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、僵硬、腫脹、屈伸不便活動受限和出現(xiàn)畸形等。研究發(fā)現(xiàn)在中度和重度OA組織中有原纖毛的存在，相比于正常軟骨，在OA組織中的纖毛數(shù)量和長度伴隨著OA的病情程度加深而增多變長,在OA組織中同樣發(fā)現(xiàn)了能夠誘導(dǎo)纖毛伸長的細胞因子白細胞介素IL-1的高表達［48］，此外切除IFT88基因后通過抑制Gli3的表達而降低Hedgehog信號的而導(dǎo)致了一個OA早期癥狀的表達［49］。

骨質(zhì)疏松（OP）：OP是由于骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強度下降，骨的脆性增加從而易于發(fā)生骨折的代謝性骨病綜合征，臨床上多表現(xiàn)為骨痛和肌無力，椎體壓縮骨折，長骨骨折。當(dāng)骨髓間充質(zhì)干細胞生成的成骨細胞不能抵消破骨細胞對于骨的吸收的時候，則會發(fā)生OP，研究發(fā)現(xiàn)，纖毛可以通過調(diào)節(jié)在骨髓間充質(zhì)干細胞中的機械力傳導(dǎo)來調(diào)控骨的增殖［50］，另外還有研究發(fā)現(xiàn)敲除IFT蛋白基因Kif3a后通過機械負荷作用導(dǎo)致了骨形成的減少，可見纖毛在骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中起著重要的作用。

綜上所述，纖毛由軸絲、纖毛膜和纖毛基質(zhì)組成，其形成和調(diào)控與鞭毛內(nèi)運輸密切相關(guān)，參與了體內(nèi)信號通路的傳導(dǎo)，尤其是Hedgehog信號通路和Wnt信號通路，同時纖毛與骨之間有著緊密的聯(lián)系，調(diào)控了骨的發(fā)育，如四肢骨、顱骨、牙齒、關(guān)節(jié)軟骨、骨領(lǐng)等，另外還參與了骨中機械信號、化學(xué)信號和分子信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并在此基礎(chǔ)上與許多骨性疾病的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

［1］ Fisch C,Dupuis-Williams P.Ultrastructure of cilia and flagellaback to the future!J］.Biol Cell,2011,103(6):249-70.

［2］ Hildebrandt F,Benzing T,Katsanis N.Ciliopathies［J］.N Engl J Med,2011,364(16):1533-43.

［3］ Hoey DA,Downs ME,Jacobs CR.The mechanics of the primary cilium:An intricate structure with complex function［J］.J Biomech,2012,45(1):17-26.

［4］ Ezratty E,Stokes N,Chai S,et al.A role for the primary cilium in notch signaling and epidermal differentiation during skin development J］.Cell,2011,22(7):1129-41.

［5］ Keady BT,Le YZ,Pazour GJ.IFT20 is required for opsin trafficking and photoreceptor outer segment development［J］.Mol Biol Cell,2011,22(7):921-30.

［6］Wallingford JB,Mitchell B.Strange as it May seem:the many links between Wnt signaling,planar cell polarity,and cilia［J］.Genes Dev,2011,25(3):201-13.

［7］ Luo MN,Cao MQ,Kan YA,et al.The phosphorylation state of an Aurora-Like kinase marks the length of growing flagella in chlamydomonas［J］.Curr Biol,2011,21(7):586-91.

［8］ Pan JM,Naumann-Busch B,Wang L,et al.Protein phosphorylation is a key event of flagellar disassembly revealed by analysis of flagellar phosphoproteins during flagellar shortening in chlamydomonas［J］.J Proteome Res,2011,10(8):3830-9.

［9］ Oh EC,Katsanis N.Cilia in vertebrate development and disease［J］.Development,2012,139(3):443-8.

［10］ Basten SG,Giles RH.Functional aspects of primary cilia in signaling,cell cycle and tumorigenesis［J］.Cilia,2013,2(1):6.

［11］ Choksi SP,Lauter G,Swoboda P,et al.Switching on cilia:transcriptional networks regulating ciliogenesis［J］.Development,2014,141(7):1427-41.

［12］Briscoe J.Thérond PP.the mechanisms of hedgehog signalling and its roles in development and disease［J］.Nat Rev Mol Cell Biol,2013,14(7):416-29.

［13］Wallingford JB,Mitchell B.Strange as it May seem:the many links between Wnt signaling,planar cell polarity,and cilia［J］.Genes Dev,2011,25(3):201-13.

［14］Fry AM,Leaper MJ,Bayliss R.The primary cilium Guardian of organ development and homeostasis［J］.Organogenesis,2014,10(1):62-8.

［15］Haycraft CJ,Banizs B,Aydin-Son Y,et al.Gli2 and Gli3 localize to cilia and require the intra-flagellar transport protein Polaris for processing and function［J］.PLoS Genet,2005,1(4):480-8.

［16］Liu AM,Wang BL,Niswander LA.Mouse intraflagellar transport proteins regulate both the activator and repressor functions of Gli transcription factors［J］.Development,2005,132(13):3103-11.

［17］Mcglashan SR,Haycraft CJ,Jensen CG,et al.Articular cartilage and growth plate defects are associated with chondrocyte cytoskeletal abnormalities in Tg737(orpk)mice lacking the primary cilia protein Polaris［J］.Matrix Biol,2007,26(4):234-46.

［18］Song B,Haycraft CJ,Seo HS,et al.Development of the post-natal growth plate requires intraflagellar transport proteins［J］.Dev Biol,2007,305(1):202-16.

［19］Anderson CT,Castillo AB,Brugmann S,et al.Primary cilia:cellular sensorsfor the skeleton［J］.Anat Rec(Hoboken),2008,291(9):1074-8.

［20］Malone AM,Anderson CT,Tummala P,et al.Primary cilia mediate mechanosensing in bone cellsby a calcium-independent pathway［J］.Proc NatlAcad Sci U SA,2007,104:13325-30.

［21］Hoey DA,Kelly DJ,Jacobs CR.A role for the primary cilium in paracrine signaling between mechanically stimulated osteocytes and mesenchymal stem cells［J］.Biochem Biophys Res Commun,2011,412(1):182-7.

［22］Malone AM,Anderson CT,Tummala P,et al.Primary cilia mediate mechanosensing in bone cells by a calcium-independent mechanism［J］.Proc NatlAcad Sci U SA,2007,104(33):13325-30.

［23］Qiu N,Xiao ZS,Cao L,et al.Disruption of Kif3a in osteoblasts results in defective bone formation and osteopenia［J］.J Cell Sci,2012,125(8):1945-57.

［24］Xiao Z,Dallas M,Qiu N,et al.et alConditional deletion of Pkd1 in osteocytes disrupts skeletal mechanosensing in mice［J］.FASEB J,2011,25(7):2418-32.

［25］Qiu N,Cao L,David V,et al.Kif3a deficiency reverses the skeletal abnormalities in Pkd1 deficient mice by restoring the balance between osteogenesis and adipogenesis［J］.PLoS One,2010,5(12):e15240.

［26］Delaine-Smith RM,Sittichokechaiwut A,Reilly GC.Primary cilia respond to fluid shear stress and mediate flow-induced Calcium deposition in osteoblasts［J］.FASEB J,2014,28(1):430-9.

［27］Mcglashan SR,Knight MM,Chowdhury TT,et al.Mechanical loading modulates chondrocyte primary cilia incidence and length［J］.Cell Biol Int,2010,34(5):441-6.

［28］Besschetnova TY,Kolpakova-Hart E,Guan YA,et al.Identification of signaling pathways regulating primary cilium length and Flow-Mediated adaptation［J］.Curr Biol,2010,20(2):182-7.

［29］ Thompson CL. Chapple JP2,knight MM3.primary cilia disassembly down-regulates mechanosensitive hedgehog signalling:a feedback mechanism controlling ADAMTS-5 expression in chondrocytes［J］.Osteoarthritis Cartilage,2014,22(3):490-8.

［30］ Wann AK,Thompson CL,Chapple JP,et al.Interleukin-1β sequesters hypoxia inducible factor2α to the primary cilium［J］.Cilia,2013,2(1):17.

［31］Wang C,Yuan X,Yang S.IFT80 is essential for chondrocyte differentiation by regulatinghedgehog and Wnt signaling pathways［J］.Exp Cell Res,2013,319(5):623-32.

［32］Cavalcanti DP,Huber C,Sang KH,et al.Mutation in IFT80 in afetus with the phenotype of Verma-Naumoff provides molecular evidence for Jeune-Verma-Naumoff dysplasia spectrum［J］.J Med Genet,2011,48:88–92.

［33］Koelling S,Miosge N.Sex differences of chondrogenicprogenitor cells in late stages of osteoarthritis［J］.Arthritis Rheum,2010,62(4):1077-87.

［34］ Tummala,P,Arnsdorf,et al.The role of primary cilia in mesenchymalstem cell differentiation:a pivotalswitch in guiding lineage commitment［J］.Cell Mol Bioeng,2010,3(3):207-12.

［35］Hoey D,Tormey S,Ramcharan S.O'brien FJ,jacobs CR.primary Cilia-Mediated mechanotransduction in HumanMesenchymal［J］.Stem cells,2012,30(11):2561-70.

［36］Bredrup C,Saunier S,Oud MM,et al.Ciliopathies with Skeletal Anomalies and Renal Insufficiency due to Mutations in the IFT-A Gene WDR19［J］.Am J Hum Genet,2011,89(5):634-43.

［37］ Walczak-Sztulpa J,EggenschwilerJ,Osborn D,etal.Cranioectodermal dysplasia, sensenbrenner syndrome, is a ciliopathy caused by mutations in the IFT122 gene［J］.Am J Hum Genet,2010,86(6):949-56.

［38］Hui CC,Angers S.Gli proteins in development and disease［J］.Annu Rev Cell Dev Biol,2011,27:513-37.

［39］Schmidts M,Vodopiutz J,Christou-Savina SA,et al.Mutations in the gene encoding IFT dynein complex component WDR34 cause jeune asphyxiating thoracic dystrophy［J］.Am J Hum Genet,2013,93(5):932-44.

［40］Dagoneau N,Goulet M,Genevieve D,et al.DYNC2H1 mutations cause asphyxiating thoracic dystrophy and short Rib-Polydactyly syndrome,type III［J］.Am J Hum Genet,2009,84(5):706-11.

［41］Halbritter J,Bizet AA,Schmidts M,et al.Defects in the IFT-B component IFT172 cause jeune and Mainzer-Saldino syndromes in humans［J］.Am J Hum Genet,2013,93(5):915-25.

［42］ Schmidts M,Frank V,Eisenberger T,et al.Combined NGS approaches identify mutations in the intraflagellar transport gene IFT140 in skeletal ciliopathies with early progressive kidney disease［J］.Hum Mutat,2013,34(5):714-24.

［43］Nakatomi M,Hovorakova M,Gritli-Linde A,et al.Evc regulates a symmetrical response to shh signaling in molar development［J］.J Dent Res,2013,92(3):222-8.

［44］Mill P,Lockhart PJ,Fitzpatrick EA,et al.Human and mouse mutations in WDR35 cause Short-Rib polydactyly syndromes due to abnormal ciliogenesis［J］.Am J Hum Genet,2011,88(4):508-15.

［45］ Merrill AE,Merriman B,Farrington-Rock CA,et al.Ciliary abnormalities due to defects in the retrograde transport protein DYNC2H1 in Short-Rib polydactyly syndrome［J］.Am J Hum Genet,2009,84(4):542-9.

［46］Thiel C,Kessler K,Giessl A,et al.NEK1 mutations cause Short-Rib polydactyly syndrome type majewski［J］.Am J Hum Genet,2011,88(1):106-14.

［47］Wann A,Knight MM.Primary cilia elongation in response to interleukin-1 mediates the inflammatory response［J］.Life Sci,2012,69(17):2967-77.

［48］Chang CF,Ramaswamy G,Serra R.Depletion of primary cilia in articular chondrocytes results inreduced Gli3 repressor to activator ratio,increased Hedgehog signaling,and symptoms of earlyosteoarthritis Osteoarthritis and cartilage/OARS ［J］.Osteoarthritis Res.Soc,2012,20:152-61.

［49］Hoey D,Tormey S,Ramcharan S.O'brien FJ,jacobs CR.primary cilia-mediated mechanotransduction in human mesenchymal stem cells［J］.Stem Cells,2012,30(11):2561-70.

［50］Temiyasathit S,Tang WJ,Leucht P,et al.Mechanosensing by the primary cilium:deletion of Kif3A reduces bone formation due to loading［J］.PLoS One,2012,7(3):e33368.