134例替加環(huán)素致藥物性肝損傷老年患者臨床特征回顧性分析

楊海華，周 聰，沈國(guó)強(qiáng)，尤曉紅，孟 玲

替加環(huán)素是一種新型的廣譜抑菌藥物，與四環(huán)素結(jié)構(gòu)相似，但替加環(huán)素的D環(huán)甘氨酰環(huán)基團(tuán)能夠產(chǎn)生空間位阻，使細(xì)菌對(duì)其克服外排泵和核糖體耐藥機(jī)制失效而不易產(chǎn)生耐藥[1，2]。臨床主要應(yīng)用替加環(huán)素治療軟組織感染、腹腔感染和復(fù)雜的皮膚感染患者，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性需氧菌、非典型致病菌和厭氧菌具有較強(qiáng)的抗菌活性[3，4]。此外，替加環(huán)素在獲得性肺炎、燒傷、腫瘤等重癥疾病患者也獲得了良好的治療效果[5]。然而，由于多重耐藥菌的泛濫和危重癥患者疾病本身的影響，導(dǎo)致替加環(huán)素在患者體內(nèi)藥物分布、代謝和排泄過程發(fā)生改變，部分患者在應(yīng)用替加環(huán)素治療過程中容易發(fā)生肝功能損傷[6，7]。當(dāng)前，臨床對(duì)替加環(huán)素致肝損傷的報(bào)道主要為個(gè)案報(bào)道，缺乏系統(tǒng)性分析。本研究回顧性分析了我院收治的134例應(yīng)用替加環(huán)素導(dǎo)致的藥物性肝損傷(DILI)老年患者的臨床資料，以總結(jié)其臨床特征供臨床用藥時(shí)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年～2020年我院收治的應(yīng)用替加環(huán)素導(dǎo)致的DILI老年患者134例，男73例，女61例；年齡為60～82歲，平均年齡為(70.6±11.4)歲。符合2013年美國(guó)FDA發(fā)布的《藥物性肝損傷指南介紹-醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)上市前的臨床評(píng)估》[8]中規(guī)定的肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受替加環(huán)素治療5～56 d，平均為(15.4±2.5)d。參照歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良反應(yīng)，①替加環(huán)素用藥與患者不良反應(yīng)事件的發(fā)生是否有合理的時(shí)間關(guān)系；②出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否與替加環(huán)素已知的不良反應(yīng)相符合；③停止用藥后或者減少藥物劑量后，之前出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否減輕或消失；④再次應(yīng)用替加環(huán)素后，之前出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)；⑤出現(xiàn)的不良反應(yīng)能否用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展和其他治療的影響來解釋。根據(jù)上述5條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)性判定，若①～⑤均評(píng)價(jià)為是，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”；若①②③⑤評(píng)價(jià)為是，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”；若①～③評(píng)價(jià)為是，則聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”；不符合上述任何一條者，則評(píng)價(jià)為“可能無關(guān)”。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的肝損傷、血液性系統(tǒng)疾病、精神疾病、替加環(huán)素用藥過敏。

1.2 資料收集 收集所有患者性別、年齡、住院科室、基礎(chǔ)疾病、感染部位、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果和用藥情況。血生化指標(biāo)變化和常規(guī)病因?qū)W檢測(cè)結(jié)果等。

1.3 替加環(huán)素用藥方案 將替加環(huán)素100 mg溶于0.9%氯化鈉溶液250毫升中靜脈滴注，1次/d。在維持治療時(shí)，將替加環(huán)素減半或減至25 mg/d。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 見表1。

2.2 感染部位 本組患者感染部位見表2。

2.3 病原學(xué)培養(yǎng)與鑒定情況 本組患者病原學(xué)培養(yǎng)和鑒定結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌占比較高，見表3。

表1 134例DILI患者基本資料

表2 134患者感染部位

表3 病原學(xué)鑒定情況

2.4 肝功能指標(biāo)變化情況 大多患者在用藥1 w后開始出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)，在2 w時(shí)達(dá)到高峰，停藥后1 w肝功能指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05，表4)。

表4 肝功能指標(biāo)變化

2.5 處理與轉(zhuǎn)歸 對(duì)所有肝功能異常患者，給予護(hù)肝藥物對(duì)癥治療。由于發(fā)現(xiàn)肝損傷早并及時(shí)停藥和處理，肝酶恢復(fù)正常時(shí)間為5～33 d，平均為(14.6±2.3)d；130例痊愈，3例因感染未控制轉(zhuǎn)院治療，1例多臟器功能衰竭患者于用藥14 d后因病情加重死亡。

3 討論

替加環(huán)素是一種廣譜、高效的新一代抗菌藥物，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等泛耐藥致病菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，在復(fù)雜腹腔感染和重癥監(jiān)護(hù)患者具有顯著的抑菌效果[9，10]。此外，替加環(huán)素用藥不受年齡、性別和種族的影響，與其他抗菌藥物相比具有無法比擬的優(yōu)勢(shì)[11]。然而，由于抗生素的濫用，導(dǎo)致多重耐藥菌泛濫，而部分患者使用替加環(huán)素容易發(fā)生肝功能異常不良反應(yīng)，使得替加環(huán)素在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性[12]。因此，分析替加環(huán)素致患者肝功能異常的特征對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，134例患者中男性占54.5%，女性占45.5%，男性略高于女性，可能與抽樣樣本中男性患者較多有關(guān)。在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，暫無性別因素影響替加環(huán)素用藥的資料[13]。年齡分布中≥70歲患者占58.2%，<70歲患者占41.8%，說明年齡越大，患者使用替加環(huán)素治療出現(xiàn)肝損傷的可能性越大。分析原因?yàn)槔夏昊颊呱眢w各器官機(jī)能衰退，且年齡越大，機(jī)體肝功能相對(duì)較差，對(duì)替加環(huán)素的清除代謝能力減弱。所屬科室分布中主要為重癥監(jiān)護(hù)病房、呼吸科和創(chuàng)傷骨科，分別為34.3%、28.4%和16.4%。替加環(huán)素用法主要為50 mg q12h，占60.5%。按說明書用藥方案，替加環(huán)素為首劑為100 mg，以后按 50 mg q12h[14]。本組療程主要為≤3周，占64.2%。由于患者疾病嚴(yán)重程度和治療期間恢復(fù)狀態(tài)的差異，替加環(huán)素用藥療程應(yīng)結(jié)合患者具體情況而定。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停止用藥。本研究中聯(lián)合用藥主要為頭孢哌酮/舒巴坦，占94.8%。相關(guān)研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌優(yōu)于單藥方案，頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有天然抗菌活性，進(jìn)而增強(qiáng)抑菌效果[15]。替加環(huán)素的臨床適應(yīng)證和主治疾病主要為重癥監(jiān)護(hù)病房肺部感染性疾病患者。由于危重癥患者存在多重感染，機(jī)體免疫功能降低，在治療過程中進(jìn)行的侵入性操作、鎮(zhèn)靜劑和抑酸藥物可能會(huì)加重患者感染，治療不當(dāng)容易產(chǎn)生多重耐藥，而替加環(huán)素對(duì)多種耐藥菌具有較高的抗菌活性[16，17]。本組患者感染部位主要為肺部感染、骨關(guān)節(jié)感染、腹腔感染，說明替加環(huán)素治療這類患者是合適的。對(duì)病原學(xué)培養(yǎng)和鑒定結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌占比較高，分別為32.8%、24.6%和17.2%。針對(duì)多重耐藥細(xì)菌感染患者，臨床抗菌用藥多采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、碳青霉烯類等多種藥物聯(lián)合治療，以增強(qiáng)抑菌效果。本組在應(yīng)用替加環(huán)素治療1 w后，開始出現(xiàn)肝功能異常，在治療2 w達(dá)到高峰，在停藥后1 w血清TBIL、AST、ALT、ALP、GGT水平逐漸恢復(fù)。替加環(huán)素及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽道排除，經(jīng)肝臟排至膽汁的藥物或代謝產(chǎn)物可能引發(fā)肝臟損傷[18，19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大劑量使用替加環(huán)素能夠使血清TBIL、AST、ALT水平升高，減少用藥或停止用藥后，血清TBIL、AST、ALT水平降低[20]。因此，臨床使用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)詳細(xì)分析患者基本病情，酌情用藥，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)，及時(shí)給予護(hù)肝藥物預(yù)防肝功能損傷。

綜上所述，替加環(huán)素用于老年患者的抗感染治療容易導(dǎo)致患者肝功能異常等不良反應(yīng)。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)，盡可能地控制用藥風(fēng)險(xiǎn)。本研究不足之處在于未對(duì)病例進(jìn)行分層，也缺乏對(duì)替加環(huán)素用藥時(shí)間差異的比較，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入分析替加環(huán)素對(duì)患者肝功能損傷的影響因素。