多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動脈介入治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究*

馬友龍，鄭海燕，祁海艷

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.外四科，2.手術室 河北 承德 067000）

·新進展研究·

多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動脈介入治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究*

馬友龍1，鄭海燕1，祁海艷2

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.外四科，2.手術室 河北 承德 067000）

目的探討多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動脈介入治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床療效及安全性。方法選取2009年1月-2011年12月期間該院收治的60例無法進行手術切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，隨機分為實驗組和對照組，兩組各30例。實驗組患者經(jīng)腹腔動脈緩慢灌注5-FU 750 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、奧沙利鉑120 mg/m2，然后將超液化碘油+50 mg表柔吡星緩慢注入腫瘤的靶血管，第2天從股動脈穿刺管緩慢泵入多西紫杉醇75 mg/m2，4周為1個療程，對照組采用同一個化療方案進行全身靜脈化療。全部患者均進行隨訪，截止至2014年9月。比較兩組的近期療效、生存狀況及不良反應。結果57例（實驗組29例+對照組28例）患者至少完成2個療程，其中實驗組的整體療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。實驗組的臨床受益率（CBR）為79.3%，顯著優(yōu)于對照組的50.0%（P＜0.05）；全部患者的中位生存時間是19.2個月，實驗組第1、2及3年的總生存率為79.3%、51.7%和37.9%，其中3年生存率顯著高于對照組的14.3%（P＜0.05）。全部患者最常見的不良反應是白細胞減少，未出現(xiàn)嚴重的心、肝、腎等臟器損害及超敏反應。實驗組的白細胞減少的發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），其余不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論與全身靜脈化療相比，采用多西紫杉醇聯(lián)合方案進行經(jīng)動脈介入治療可顯著提高化療藥物在腫瘤組織中的有效濃度，腫瘤的近期控制效果及遠期生存狀況更令人滿意，更加安全可靠，值得臨床推廣應用。

肝動脈栓塞化療；多西紫杉醇；結直腸癌肝轉(zhuǎn)移

結直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，隨著人們生活水平的提高及飲食習慣的改變，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移是結直腸癌的一大特征，而肝臟是其最常見的轉(zhuǎn)移部位，結直腸癌常通過門靜脈血流轉(zhuǎn)移至肝臟，有研究報道約有20%的結直腸癌患者確診時已存在肝轉(zhuǎn)移，且肝轉(zhuǎn)移是導致患者死亡的首要因素。手術切除是孤立性肝轉(zhuǎn)移患者的首要治療選擇，但只有10%～20%的患者符合手術指征，故對于無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移患者常采用肝動脈栓塞化療（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）、全身化療、射頻治療、中醫(yī)中藥等輔助治療手段，其中TACE這種經(jīng)動脈介入治療是首選的非手術治療選擇，如何選擇療效好、毒性小、新的介入化療方案來改善結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預后，一直是國內(nèi)外的研究熱點。紫杉烷類藥物是國際上一種新型一線抗癌藥物，具有療效好、廣譜性強、副作用小等優(yōu)勢。通常紫杉烷類藥物應用于結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的靜脈全身化療，但近年來其動脈灌注治療越來越受到臨床重視，國內(nèi)已有研究［1-3］，將紫杉烷類藥物動脈灌注治療應用于非細胞肺癌、宮頸癌、胃癌肝轉(zhuǎn)移等，應用效果均較滿意。本研究屬于前瞻性的隨機對照臨床研究，將60例的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機分為觀察組和對照組，分別給予TACE和全身靜脈化療，2組均采用多西紫杉醇聯(lián)合方案，旨在比較經(jīng)動脈介入途徑治療與全身化療對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2009年1月-2011年12月承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者60例。入選標準：①經(jīng)組織病理學、細胞學及影像學等檢查確診為結直腸癌肝轉(zhuǎn)移，影像學上均有可測量的腫瘤病灶，且均無法行手術切除者；②既往未接受任何化療；③肝功能評級為ChildA或B級，KPS評分＞80分。排除標準：①存在手術切除指征；②有嚴重的惡液質(zhì)表現(xiàn)，無法耐受化療；③隨訪條件很差，或治療依從性較差，不配合本研究的治療及隨訪。所有患者均自愿參加本研究，已將本研究的主要內(nèi)容充分告知患者及其家屬，并簽署知情同意書，本研究已得到本院醫(yī)院倫理審查委員會批準。所有患者根據(jù)隨機數(shù)字表分為實驗組和對照組。兩組各30例。

1.2治療方法

實驗組患者采用經(jīng)動脈介入治療，選經(jīng)股動脈穿刺法，插管行肝動脈數(shù)字化減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）檢查，根據(jù)DSA表現(xiàn)，證實肝內(nèi)病變后經(jīng)腹腔動脈緩慢灌注5-FU 750 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、奧沙利鉑120 mg/m2，然后進行選擇或超選擇至腫瘤靶血管，將超液化碘油與50 mg表柔吡星充分混合成乳劑，緩慢注入腫瘤的靶血管，劑量以腫瘤完全充填為標準，術后保留股動脈穿刺管，第2天經(jīng)輸液泵緩慢泵入（＞1 h）多西紫杉醇75 mg/m2，上述方案每4周為1個療程。對照組患者采用全身靜脈化療，化療方案、周期及劑量與實驗組的一致。

1.3觀察指標及隨訪

1.3.1近期療效評價在2個療程后通過觀察患者治療前后的影響學表現(xiàn)來評價其近期療效，若患者肝臟有多個可測量的病灶但無法全部進行評價時，選擇其中5個病灶來進行評價。療效標準參考實體瘤近期療效評價標準，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進展（progress disease，PD），計算有效率（response rate，RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；臨床受益率（clinical benifit rate，CBR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2生存狀況所有患者出院后均通過門診、電話、書信等方式進行隨訪，將患者死亡作為隨訪終點，隨訪截止時間是2014年9月，計算患者的總生存時間，即結直腸癌肝轉(zhuǎn)移確診日期至死亡或隨訪截止時間之間的時間，以月為單位進行計算。

1.3.3不良反應根據(jù)WHO制定的抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準來觀察并評價患者的不良反應，嚴重程度分為0～Ⅳ級，Ⅳ級最嚴重。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，計數(shù)資料用χ2檢驗并行t檢驗，等級資料用Wilcox秩和檢驗，用Kaplan-Meier法方法評估生存狀況并用Log-rank方法進行檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　兩組基線資料比較　例（%）

表2　兩組近期療效比較　例（%）

2　結果

2.1基線資料

2組的性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。其中實驗組的3例肝外轉(zhuǎn)移患者分別為肺轉(zhuǎn)移2例，肝門淋巴結轉(zhuǎn)移1例；對照組的2例肝外轉(zhuǎn)移患者分別為肝門淋巴結及腹腔轉(zhuǎn)移各1例。見表1。

2.2近期療效評價

60例患者中有3例患者（實驗組1例+對照組2例）在治療1個療程后因其他原因未繼續(xù)接受治療，無法評價其近期療效。結果表明，實驗組的整體療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.045）。實驗組、對照組的RR分別為44.8%、28.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.618，P=0.156），而實驗組的CBR為79.3%，顯著優(yōu)于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.373，P=0.024）。見表2。

2.3生存狀況

在57例至少完成2個療程的患者（實驗組29 例+對照組28例）中，實驗組和對照組患者的中位療程數(shù)分別為6.0和5.5個，其總生存時間為6～68個月不等，中位生存時間是19.2個月，其中實驗組1、2年的總生存率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.125和0.075），而實驗組患者3年總生存率為37.9%，顯著高于對照組的14.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.043）。見表3。

2.4不良反應

57例至少完成2個療程的患者（實驗組29例+對照組28例）中最常見的不良反應是白細胞減少，其次是脫發(fā)、血小板減少、惡心嘔吐，其他如腹瀉、便秘、腹脹、腹痛等均很少發(fā)生，且均輕微，無需特殊處理。全部患者中未出現(xiàn)嚴重的心、肝、腎等臟器損害及超敏反應。兩組不良反應發(fā)生率比較，實驗組的白細胞減少的發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.038），其余不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3　兩組生存狀況比較　%

表4　兩組主要不良反應比較　例（%）

3　討論

肝臟是結直腸癌最常見的血行轉(zhuǎn)移部位，目前認為手術切除仍然是首選治療方案，但手術切除對患者影響較大。同時術后再次復發(fā)的也較為常見，對于某些小的轉(zhuǎn)移灶，CT等影像學檢查不易檢出，故手術切除存在不徹底性，并且多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌患者已經(jīng)無手術指征，故多數(shù)研究的重點在TACE、全身靜脈化療等非手術治療方法上，其中化療藥物仍然是目前殺死癌細胞的主要工具，其作用的效果取決于化療藥物的有效濃度及其在癌灶內(nèi)的存留時間，腫瘤組織中的化療藥物有效濃度越高，其對癌細胞的活性抑制作用更強，有利于其殺傷癌細胞，療效更顯著。單一的全身靜脈化療時，抗癌藥物主要隨血流在全身靜脈內(nèi)大量分布，而進入肝動脈的藥物較少，有效濃度較低，療效欠佳，難以顯著改善患者的生存質(zhì)量及預后。

正常情況下，肝臟組織75%的血供來自門靜脈，但對于肝轉(zhuǎn)移癌而言，超過90%的血供來自肝動脈，并且腫瘤體積越大，動脈血供的應得越多，巨大的肝轉(zhuǎn)移癌幾乎只被肝動脈的分支所供應，這就為經(jīng)肝動脈進行局部介入治療（包括肝動脈栓塞術等）提供了理論基礎，已有研究［4］報道經(jīng)肝動脈灌注化療在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者的療效，使部分無法手術患者變?yōu)榭山邮苤委煟傮w生存狀況令人滿意。TACE是在肝動脈灌注化療的基礎上聯(lián)合肝動脈栓塞術，發(fā)揮了兩者的協(xié)同作用。在進行TACE之前，首先通過造影了解該患者的肝動脈走形及腫瘤血供，再將高濃度的化療藥物直接灌注到腫瘤所在部位，提高其在腫瘤內(nèi)部的有效濃度，延長化療藥物在肝臟的作用時間，同時高濃度的化療藥物也直接作用于肝動脈及其分支，損傷血管內(nèi)膜，引起充血水腫并縮窄血管腔，減少或部分阻斷腫瘤的血供，從而促進腫瘤細胞的變形壞死。并且，超選擇性碘油或微球栓塞術可使栓塞劑聚集在超選的血管內(nèi)，長期滯留在腫瘤組織內(nèi)，直到血管完全栓塞為止，配合高濃度化療藥物可提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果，可縮小部分瘤體的體積，甚至可達到“可切除的標準”。與全身化療比較，TACE不僅有效提高化療藥物在腫瘤組織的局部濃度，減少抗癌藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會，顯著降低其在外周血液中的藥物濃度，減少其全身毒副作用的發(fā)生風險，提高其有效性和安全性。除此之外，此法對于肝臟內(nèi)潛在的轉(zhuǎn)移性病灶及其周圍的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移同樣有殺滅或抑制作用，有望減少肝臟轉(zhuǎn)移的風險，并且經(jīng)動脈注入的化療藥物還能再次進入體循環(huán)，對全身的臨床或亞臨床轉(zhuǎn)移灶也能起到一定的作用，同時可通過靜脈回流再次流入腫瘤部位起到第2次化療作用［5-8］。VOGL等［9］的研究對化療失敗的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者進行TACE，結果表明62.9%的患者的病情得到一定的控制，TACE治療后的中位生存期達到14個月，肝轉(zhuǎn)移瘤確診后中位生存期達到38個月，1、2年的生存率為62%和28%，臨床療效令人滿意。2012年意大利的一項多中心臨床試驗［10］采用包被伊立替康的藥物洗脫微球進行TACE治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，結果表明與單純?nèi)盱o脈化療比較，TACE組的無進展生存時間從4個月提高到7個月，總生存時間也從15個月提高到22個月，明顯改善患者的預后。

紫杉類藥物是由紫衫的樹皮、樹干或針葉中提取出來的或半合成的有效成分制成，目前臨床上主要采用紫杉醇和多西紫杉醇兩種藥物，前者是天然藥物，后者是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要作用在細胞的微管，通過促進微管聚合，阻斷微管的正常解聚及重組，使細胞不能進行正常的有絲分裂而停止在G2/M期，且能抑制bcl-2的基因表達，抑制血管內(nèi)皮生長因子的分泌及成纖維細胞生長因子的表達［11］。由于其獨特的作用機制及在不斷進行的臨床研究中顯現(xiàn)出來的優(yōu)于多數(shù)標準化療方案療效的優(yōu)勢，多西紫杉醇已經(jīng)成為臨床上廣泛應用的化療藥物之一，主要應用在非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤中，在臨床應用中也常聯(lián)合其他化療藥物，以進一步提高療效，降低全身毒副作用。目前，紫杉烷類主要應用在腫瘤的全身靜脈化療中，經(jīng)動脈灌注治療的研究較少，主要在非細胞肺癌［1］、宮頸癌［2］、胃癌肝轉(zhuǎn)移等［3］腫瘤中有所應用，其研究結果均令人滿意，安全可靠。本研究采用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑、5-FU、亞葉酸鈣的方案進行TACE，以往已有研究［12］采用奧沙利鉑聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣進行TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌患者，療效和安全性均令人滿意。本研究在此基礎上加用多西紫杉醇，并以同一種方案進行全身經(jīng)脈化療，結果表明實驗組的整體療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。實驗組的CBR為79.3%，顯著優(yōu)于對照組的50.0%（P=0.024）。實驗組3年總生存率為37.9%，顯著高于對照組的14.3%（P=0.043）。故與單純?nèi)盱o脈化療比較，TACE無論是在近期療效方面，還是在遠期生存狀況方面均有顯著優(yōu)勢，可在短期內(nèi)控制腫瘤的進展，提高療效。不良反應方面，實驗組的白細胞減少的發(fā)生率顯著低于對照組（P=0.038），但多數(shù)不良反應發(fā)生率及嚴重程度方面兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究的例數(shù)較少有關，故更有說服力的結果有待大樣本的多中心臨床研究所證實。值得注意的是TACE是一個有創(chuàng)的醫(yī)源性操作，雖然本研究中實驗組患者無嚴重的心、肝、腎等臟器的不良反應，但其仍然存在一定的風險，如果局部化療藥物劑量過大同樣可引起肝癌栓塞后綜合征（發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等）、肝衰竭、腎衰竭等不良反應［13］，本研究建議在局部灌注化療藥物的劑量方面盡早進行明確統(tǒng)一的規(guī)定，以此來保證TACE的安全性。

綜上所述，與全身靜脈化療相比，采用多西紫杉醇聯(lián)合方案進行經(jīng)動脈介入治療可顯著提高化療藥物在腫瘤組織中的有效濃度，腫瘤的近期控制效果及遠期生存狀況更令人滿意，更加安全可靠，值得臨床推廣應用。

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（張蕾 編輯）

Clinical research of Docetaxel combination regimen by artery interventional treatment for liver metastasis from colorectal cancer*

You-long MA1，Hai-yan ZHENG1，Hai-yan QI2
（1.The Fourth Department of Surgery，2.Operation Room，the Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde，Hebei 067000，P.R.China）

【Objective】To investigate the clinical effect and safety of Docetaxel combination regimen by artery interventional treatment for patients with liver metastasis from colorectal cancer.【Methods】A total of 60 patients with unresectable liver metastasis from colorectal cancer from Jan.2009 to Dec.2011 were enrolled for the study and randomly divided into experimental group and control group with 30 cases in each group.The patients in the experimental group were given 5-FU 750 mg/m2，calcium folinate 200 mg/m2and Oxaliplatin 120 mg/m2by perfusion of celiac artery，then lipiodol emulsion and Epirubicin 50 mg were slowly injected into the target vessels of the tumor.On the second day，Docetaxel 75 mg/m2was slowly pumped into femoral artery puncture tube，and the treatment course was 4 weeks.The cases in the control group were given the same regimen by systemic vein chemotherapy.All the cases were followed up till Sep.2014.The recent curative effect，survival condition and adverse reactions were compared between both groups.【Results】Among the 60 patients，57 cases（29 cases in the experimental group and 28 cases in the control group）

at least two courses of complete treatment.In them，the overall curative effect of the experimental group was superior to that of the control group（P＜0.05）.The clinical benefit rate（CBR）in the experimental group was 79.3%，which was significantly higher than 50.0%in the controls（P＜0.05）.The median survival time of all the cases was 19.2 months；and one-year，two-year and three-year survival rates in the experimentalgroupwere79.3%，51.7%and37.9%respectively.Thethree-yearsurvivalrateinthe experimental group was significantly higher than that in the control group（14.3%，P＜0.05）.Leukopenia was the most common adverse reaction.There was no serious heart，liver，kidney or other viscera damage or allergic reaction.The incidence of leukopenia in the experimental group was significantly lower than that in the control group（P＜0.05），and there were no significant differences in incidences of other adverse reactions between both groups（P＞0.05）.【Conclusions】 Compared with systemic vein chemotherapy，Docetaxel combination regimen via artery interventional treatment could significantly raise the effective concentration of chemotherapeutic drugs in tumor tissue，have more satisfied short-term tumor control effect and long-term survival condition，which is safer，more reliable and worthy of clinical promotion and application.

transhepaticarterialchemotherapyandembolization；Docetaxel；livermetastasisfrom colorectal cancer

R735.3

B

1005-8982（2015）33-0065-06

2015-06-29

河北省衛(wèi)生廳科研項目（No：20122127）