臨床藥師參與1 例華法林個(gè)體化抗凝中基因型檢測的臨床實(shí)踐Δ

徐嬋娟 ，徐玉萍，王春松，張本榮，劉 俊(.安徽省廬江縣中醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 23500;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 2400)

華法林是20 世紀(jì)40 年代由美國Wisconsin 大學(xué)合成的臨床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝藥，以其臨床療效確切、持續(xù)時(shí)間長、服用方便、價(jià)格低廉而成為心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后常用口服抗凝血藥物。但由于華法林抗凝效果受臨床因素、患者基因型等多種因素影響，使得臨床調(diào)整華法林劑量變得異常復(fù)雜。傳統(tǒng)的給藥模式是通過監(jiān)測患者的凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將INR 控制在理想的抗凝強(qiáng)度范圍內(nèi)。隨著遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性和華法林個(gè)體劑量的關(guān)系得到驗(yàn)證，基于藥物基因組學(xué)的華法林個(gè)體化給藥模式成為醫(yī)藥界不斷研究和探索方向［1-3］，而臨床藥師作為關(guān)注患者合理用藥的醫(yī)療群體已逐漸涉及該研究領(lǐng)域，并在個(gè)體化醫(yī)療中扮演著重要角色［4-5］。通過介紹臨床藥師參與1 例基于藥物基因組學(xué)華法林給藥的成功案例，闡明藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)華法林個(gè)體化給藥中的作用和地位。

1 病例資料

患者，女性，55 歲，因反復(fù)胸悶氣喘9 月余于2012 年5 月29 日入院治療。既往否認(rèn)藥物、食物及其他過敏史，否認(rèn)高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。入院查體:體溫36.3 ℃，脈搏92 次/min，呼吸23 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)107/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二尖瓣面容，口唇紫紺，心尖搏動(dòng)點(diǎn)位于第5 肋間左鎖骨中線外側(cè)0.5 cm，心率92 次/min，心律齊，心尖區(qū)可及3/6 級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音及中度舒張期隆隆樣雜音，主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可及3/6 級(jí)收縮期雜音及中度舒張期雜音，雙下肢無明顯水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比64.1%;腦利鈉肽為291 pg/ml;血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)為14.6 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio，INR)為1.27;肝、腎功能等檢查未見明顯異常。胸部X 片示心影增大。心臟多普勒超聲心動(dòng)圖示風(fēng)濕性心臟病，聯(lián)合瓣膜病變，二尖瓣重度狹窄伴中度關(guān)閉不全，主動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴中重度關(guān)閉不全，三尖瓣輕中度關(guān)閉不全，輕度肺動(dòng)脈高壓，左心室射血分?jǐn)?shù)為52%。臨床診斷:(1)風(fēng)濕性心臟病;(2)二尖瓣狹窄伴關(guān)閉不全;(3)主動(dòng)脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全;(4)三尖瓣關(guān)閉不全。

2 治療經(jīng)過

患者入院后給予口服呋塞米片20 mg，1 日1 次，螺內(nèi)酯片20 mg，1 日1 次，地高辛片0.125 mg，1 日1 次進(jìn)行抗心力衰竭治療，并于入院第4 日行“二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)+主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù)+左房血栓清除術(shù)”，術(shù)后給予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g、靜脈滴注、1 日2 次，預(yù)防手術(shù)感染，并繼續(xù)給予口服呋塞米片和螺內(nèi)酯片抗心衰治療。術(shù)后第2 日，患者一般情況可，停用頭孢呋辛鈉并給予口服華法林片3.0 mg、1 日1 次抗凝治療，臨床藥師給予藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測PT 和INR，并觀察患者抗凝期間有無出血事件發(fā)生。2 d后，患者查PT 為15.3 s，INR 為1.33，華法林片調(diào)整至3.75 mg。次日復(fù)查PT 為13.8 s，INR 為1.20，華法林片繼續(xù)調(diào)整至4.5 mg。2 d 后再次查PT 為13.2 s，INR 為1.15，臨床藥師考慮到患者術(shù)后連續(xù)抗凝治療5 d，華法林片給藥劑量由3.0 mg 逐漸增加至4.5 mg，抗凝強(qiáng)度一直偏低，為避免盲目增加劑量導(dǎo)致患者出血發(fā)生，遂建議給予患者進(jìn)行華法林基因型檢測，華法林片維持4.5 mg、1 日1 次，醫(yī)囑采納。2 d 后，患者復(fù)查PT 為14.3 s，INR 為1.25，華法林基因型檢測結(jié)果:肝藥酶CYP2C9 AA 型;維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORC1)-1639GG。臨床藥師結(jié)合患者基因型參照國際華法林藥物基因組聯(lián)合會(huì)給藥模型(IWPC 模型)［6］計(jì)算該患者華法林預(yù)測劑量為6.80 mg/d，遂臨床藥師建議華法林片調(diào)整至6.75 mg，1 日1 次，并密切監(jiān)測PT和INR，醫(yī)囑采納。次日復(fù)查PT 為17.3 s，INR 為1.50，華法林片維持6.75 mg、1 日1 次?？鼓委? d 后查PT 為19.3 s，INR 為1.81，遂 華 法 林 片 繼 續(xù) 維 持6.75 mg、1 日1 次。繼續(xù)抗凝治療3 d 后復(fù)查PT 為24.3 s，INR 為2.02，患者術(shù)后恢復(fù)順利，給予出院，出院后繼續(xù)給予呋塞米片和螺內(nèi)酯片抗心衰治療，華法林片維持6.75 mg、1 日1 次抗凝治療。7 d 后復(fù)查PT 為25.3 s，INR 為2.08，臨床藥師建議華法林片仍維持6.75 mg、1 日1 次，并定期監(jiān)測PT 和INR，抗凝治療期間密切觀察有無出血發(fā)生。

3 討論

研究結(jié)果表明，CYP2C9 和VKORC1 基因多態(tài)性是華法林劑量差異的主要影響因素，可分別解釋華法林個(gè)體劑量差異的6%和37%［7-8］。美國食品藥品管理局于2007 年8 月對(duì)華法林藥品說明書進(jìn)行修改，提示CYP2C9 和VKORC1 基因多態(tài)性對(duì)華法林療效產(chǎn)生影響，建議用藥前檢測CYP2C9 和VKORC1 基因型。隨著人們對(duì)華法林基因多態(tài)性研究的深入，以CYP2C9 和VKORC1 為導(dǎo)向的華法林個(gè)體化抗凝治療成為目前研究的熱點(diǎn)，相繼建立華法林個(gè)體化給藥的數(shù)學(xué)模型，如Wen 模 型［9］、Ohno 模 型［10］、IWPC 模 型［11］、阜 華 模型［12］等，其中IWPC 模型是基于多中心多種族且涉及病例規(guī)模最大的模型。研究結(jié)果表明，華法林抗凝治療初期針對(duì)患者基因型選擇不同的初始劑量對(duì)提高INR 達(dá)標(biāo)率以減少術(shù)后早期血栓栓塞及出血發(fā)生率具有重要意義［12］。此外，對(duì)于長期接受華法林抗凝治療患者而言，基因?qū)虻娜A法林個(gè)體化給藥與傳統(tǒng)固定劑量的給藥方案相比，可有效縮短華法林達(dá)到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間，并可減少患者因服用華法林所致出血或栓塞而需再次住院的風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。

本例患者術(shù)后連續(xù)給予華法林抗凝治療5 d，華法林劑量由3.0 mg/d 逐漸增至4.5 mg/d，PT 和INR 始終維持在13.2 ～15.3 s 和1.15 ～1.33。臨床藥師分析認(rèn)為，華法林通常3 ～5 d 開始發(fā)揮療效，5 ～7 d 達(dá)最大抗凝作用，而患者華法林抗凝治療5 d，抗凝強(qiáng)度仍偏低。因此，臨床藥師排除了藥物及患者疾病狀態(tài)等臨床因素對(duì)華法林的影響，考慮可能是由于患者基因型導(dǎo)致其對(duì)華法林敏感性較差，遂建議給予患者基因型檢測。該患者CYP2C9 為AA 型，VKORC1 為1639GG 型。研究結(jié)果表明，攜帶VKORC1-1639GG 基因型患者華法林給藥劑量明顯增加［15］。Miao 等［16］對(duì)中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶VKORC1-1639GG 型和GA 型患者華法林平均劑量(3.32 ±1.02)mg/d，明顯高于AA 型患者華法林平均劑量(1.76 ±0.57)mg/d(P ＜0.001)。臨床藥師依據(jù)IWPC 模型計(jì)算出華法林預(yù)測劑量為6.80 mg/d，遂建議將華法林劑量調(diào)整至6.75 mg/d，繼續(xù)抗凝3 d，INR 升至1.81，并逐漸達(dá)到目標(biāo)抗凝強(qiáng)度(INR 為2.0 ～2.5)。因此，與傳統(tǒng)的固定劑量給藥模式比較，結(jié)合患者基因型調(diào)整華法林給藥劑量，可以減少憑主觀經(jīng)驗(yàn)所致的用藥盲目性，為臨床在調(diào)整華法林給藥劑量提供科學(xué)依據(jù)，縮短抗凝強(qiáng)度達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，并可降低盲目增加給藥劑量所致出血風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。此外，藥物基因組學(xué)的運(yùn)用給臨床在調(diào)整華法林給藥劑量提供了目標(biāo)和方向，可減少華法林劑量調(diào)整頻率以及PT、INR 監(jiān)測頻次，增加抗凝治療成功率，提高患者治療依從性，并可降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源的浪費(fèi);臨床藥師運(yùn)用藥物基因組學(xué)個(gè)體化給藥手段參與患者華法林抗凝治療方案調(diào)整，既積累了臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，又充分體現(xiàn)了臨床藥師在個(gè)體化醫(yī)療中的地位和價(jià)值。

本案例患者疾病較為單一，術(shù)后用藥亦較為簡單，從而減少疾病狀態(tài)、肝腎功能、藥物相互作用等對(duì)華法林抗凝治療的影響，這也是該患者基于藥物基因組學(xué)實(shí)現(xiàn)華法林個(gè)體化給藥成功的原因。而臨床可能會(huì)面臨許多病情復(fù)雜，用藥繁多以及對(duì)華法林作用影響因素頗多的特殊患者，以基因?yàn)閷?dǎo)向的華法林給藥模式能否在特殊患者中應(yīng)用，應(yīng)該是臨床醫(yī)生和臨床藥師今后不斷研究的方向。

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