熱毒寧治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究

陳 勇，蔣宇桐，楊慧敏

（成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院兒科，四川 成都610100）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）被認(rèn)為是最常見的小兒感染病，是小兒時(shí)期最常見的疾病之一[1]。臨床流行病學(xué)研究顯示歐洲和北美每1 000 例兒童中就有34～40 例發(fā)生CAP。在亞洲等國家中，CAP 也比較常見，而且是兒童死亡最常見的原因[2-3]。CAP 是社區(qū)獲得性感染中，患者需要住院治療的主要原因，其總死亡率高達(dá)8.7%[4]。肺損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性呼吸衰竭是CAP 的主要并發(fā)癥，其肺損傷的機(jī)制復(fù)雜，受到多種臨床因素的影響[5-6]。嚴(yán)重的膿毒癥在住院CAP 患者比較常見，也是肺炎死亡病例的主要病因[7-9]。CAP 常見的癥狀包括咳嗽，發(fā)燒和發(fā)冷，疲勞，呼吸困難，寒戰(zhàn)，以及胸膜痛。通常的臨床診斷是由近期的呼吸道感染，接觸呼吸系統(tǒng)疾病，免疫功能低下等原因引起的。CAP 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是胸部X 線（后前位和側(cè)向）攝片[10]。通常CAP 的初始治療階段是經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，包括頭孢類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等[11-12]。

臨床常以病理、病原、病情及病程分類，嬰幼兒以急性支氣管肺炎為多見[13]。通常CAP 以年幼者、以及患有免疫力缺乏癥或免疫系統(tǒng)比較差的人為高?；颊摺６鴮?duì)于其他人，他們身體本身的免疫系統(tǒng)已有能力對(duì)抗輕微的感染。一般情況都給予抗生素來治療患兒。若病況嚴(yán)重，可以致命。同樣，CAP在英國是第4 位主要死因，在美國則是第6 位死因[9，14]。85%的CAP 的致病體是典型的細(xì)菌，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，剩下的15%則由非典型致病體造成，包括肺炎支原體、肺炎衣原體和軍團(tuán)菌屬等[7，15]。CAP 的典型臨床特征包括咳嗽、有膿的痰、呼吸急促、肋膜胸痛、發(fā)燒和發(fā)抖等[16]。一般來說，治療肺炎大多給予抗生素治療，醫(yī)師一般根據(jù)肺炎的類型及患兒的免疫力來評(píng)估用量。少數(shù)病患需要進(jìn)行手術(shù)以緩解病征[17-18]。在我國兒科中重癥肺炎是嬰幼兒時(shí)期主要死亡原因之一[19]，近年來采用抗生素結(jié)合中藥注射劑的中西醫(yī)結(jié)合療法，其病死率已有明顯下降。新近一些研究顯示熱毒寧注射液（Reduning injection，RI）輔助多種抗生素治療兒童肺炎具有顯著的療效，但是由于其樣本量較小，試驗(yàn)方法不完善等原因，具體療效指標(biāo)改善情況仍不清楚。為此，本研究設(shè)計(jì)了RI 治療兒童社區(qū)獲得性急性肺炎的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究，探討熱毒寧注射在兒童獲得性肺炎中的療效與安全性等。

1 資料與方法

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估RI 的效果作為輔助以標(biāo)準(zhǔn)的抗生素治療的社區(qū)獲得性肺炎的療效。所有納入的患者要求年齡在12～36 個(gè)月的中國兒童。本試驗(yàn)是在2010 年9月和2014 年6 月間于成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院普通兒科病房進(jìn)行。成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院是是一所集醫(yī)療、保健、科研、培訓(xùn)、教學(xué)、預(yù)防、康復(fù)為一體的具有相當(dāng)規(guī)模的區(qū)級(jí)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)，是衛(wèi)生部、聯(lián)合國兒童基金會(huì)、世界衛(wèi)生組織（WHO）授予的“愛嬰醫(yī)院”。

1.1 納入排除方案

1.1.1 納入條件

患兒年齡范圍在12～36 個(gè)月，通過醫(yī)師評(píng)估并認(rèn)為社區(qū)獲得性肺炎，臨床診斷主要依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第7 版）中的肺炎臨床常見癥狀的鑒別診斷方法。另外，肺炎的主要臨床診斷由胸線影像學(xué)確認(rèn)。本研究中兒科醫(yī)生和放射科醫(yī)生均需要評(píng)價(jià)胸部射線影像結(jié)果，并在評(píng)價(jià)結(jié)果不一致的時(shí)候，由第三名獨(dú)立的兒科醫(yī)生單獨(dú)審閱，并以其判斷為最終依據(jù)。

1.1.2 排除條件

事先已知的或臨床發(fā)現(xiàn)患有艾滋病等相關(guān)疾病的兒童被排除在本研究序列外。被確診為活動(dòng)性肺結(jié)核或麻疹，一些全身性疾?。ㄈ鐢⊙Y，急性腦膜炎，結(jié)締組織疾病等），出現(xiàn)腹瀉或在過去的24h水樣便等。排除患有先天性疾病的患兒。在12～36個(gè)月的年齡范圍內(nèi)，排除在納入本研究之前已經(jīng)入院>3d 的患兒。

1.1.3 隨機(jī)盲法

隨機(jī)盲法和分配治療的兒童被隨機(jī)分配接受RI 治療或安慰劑治療。治療組使用RI 為5 mL，以0.9%氯化鈉注射液100mL 稀釋后靜脈滴注，滴速為10～15 滴/min，1 日1 次；另外，安慰組采用0.9%氯化鈉注射液5 mL 加0.9%氯化鈉注射液100mL 稀釋后靜脈滴注，滴速同樣為10～15滴/min，1 日1 次。

1.1.4 分配隱藏

隨機(jī)序列數(shù)字表由研究開始前設(shè)立，采用區(qū)組隨機(jī)化分組方法，將入院時(shí)間同月相鄰的4 位患者作為一個(gè)區(qū)組，隨機(jī)化和分配隱藏方法均由藥劑師控制。研究分組列表的隨機(jī)序列表由藥劑調(diào)配控制，研究藥劑師將隨機(jī)名單存儲(chǔ)在上鎖的文件柜，并用貼紙覆蓋在每個(gè)瓶子（0.9%氯化鈉注射液10 mL 或RI 注射液10 mL）上的藥品標(biāo)簽隱藏分配。所有參加了這項(xiàng)研究兒童，在后續(xù)治療中只提供了該系列中的藥物。這樣做的結(jié)果是，兩個(gè)治療組的藥劑也是相似的包裝和外觀，所有研究對(duì)象和研究人員（包括主要研究者，醫(yī)生和護(hù)士）并不知道如何區(qū)分治療組或安慰劑組。

2 臨床治療方案

治療組使用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，10 mL/支），使用劑量5mL 以0.9%氯化鈉注射液100 mL 稀釋后靜脈滴注，安慰組采用0.9%氯化鈉注射液5 mL 加0.9%氯化鈉注射液100 mL 稀釋后靜脈滴注，滴速均為10～15 滴/min，1 日1次。所有臨床試驗(yàn)參與者除了給予熱毒寧或生理鹽水單獨(dú)給藥，還均給予注射用頭孢呋辛（深圳信立泰藥業(yè)，0.75g/支）靜脈滴注治療，每24h 給藥2～3次，q8～12h，治療劑量為50～100 mg·kg-1·d-1。如用藥后48h 沒有改善，發(fā)生呼吸窘迫和血氧飽和度降低等，需給予吸氧療法以維持氧飽和度到92%以上。藥物配置過程中如發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、漏氣、瓶身細(xì)微破裂者，均不能使用；應(yīng)當(dāng)重新配置或換用其他批次的藥物替換。如經(jīng)0.9%生理鹽水注射液100 mL 稀釋后，出現(xiàn)混濁亦不得使用。隨訪參與者的臨床情況記錄，由臨床醫(yī)生每8h 記錄患兒的脈搏率、呼吸率、血氧飽和度和體溫、咳嗽、肺部體征及有無并發(fā)癥等。本試驗(yàn)中的血液樣本是從所有受試者入院時(shí)即開始采集，所有后續(xù)臨床檢測(cè)及相關(guān)檢驗(yàn)均在本院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

3 療效觀察方案

本次試驗(yàn)研究的主要終點(diǎn)為住院時(shí)間。兒童出院時(shí)，需要滿足以下所有條件：24 h 內(nèi)不發(fā)熱（＜37.5℃），呼吸頻率正常（12～36 月兒童為＜40 次/ min）和氧飽和度正常值>96%. 次要終點(diǎn)包括肺炎的臨床相關(guān)指標(biāo)：包括連續(xù)體溫超過37.5 ℃、呼吸急促（呼吸頻率>40 次/ min）持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重膿毒癥等。另外，本研究中的嚴(yán)重膿毒癥（Severe sepsis）是指伴有器官功能障礙、組織灌注不良或低血壓。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析各組的基線數(shù)據(jù)，其基線比較采用χ2分析。對(duì)各組住院的治療持續(xù)時(shí)間采用Kaplan-Meier 生存曲線分析。臨床相關(guān)的住院和臨床指標(biāo)的持續(xù)時(shí)間等采用χ2檢驗(yàn)用來比較，P＜0.05 均被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。本次統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS19.0 軟件。

5 結(jié)果

試驗(yàn)流程圖見圖1，試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線人口學(xué)特征見表1，臨床治療結(jié)果觀察情況見表2，試驗(yàn)組與安慰劑的總住院時(shí)間/h 的Kaplan 劑的總住院時(shí)比較與分析見圖2。

圖1 試驗(yàn)流程圖

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線人口學(xué)特征

圖2 試驗(yàn)組與安慰劑的總住院時(shí)間/h 的Kaplan-Meier 比較與分析

表2 臨床治療結(jié)果觀察情況

本研究共納入1198 例患兒（見圖1），全部完成本次試驗(yàn)。由表1 可知，治療組與安慰劑組的人口學(xué)特征和各個(gè)臨床指標(biāo)之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），這表明其基線水平一致，2 組患兒之間具有可比性。另外，由圖2 可知，治療組與安慰劑組的患兒總住院時(shí)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其中治療組的平均住院時(shí)間為（192.7±21.3）h，而安慰劑組的平均總住院時(shí)間為（294.3±22.5）h。從生存函數(shù)圖中我們可以直觀看出，熱毒寧的治療總時(shí)間比安慰組明顯縮短，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t=80.2，95% CI[99.1，104.1]。還有，在臨床治療階段，兩組之間比較了呼吸急促和發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、并發(fā)重癥膿毒癥的發(fā)生比例，由表2 的結(jié)果顯示，熱毒寧組能顯著降低住院后重癥膿毒癥的發(fā)生率（P=0.02），同時(shí)能改善臨床癥狀，顯著縮短呼吸急促時(shí)間（P=0.001）和降低發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間（P=0.000）。所有試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床不良反應(yīng)事件。

6 討論

RI 的主要成分包括青蒿、金銀花和梔子，功能主治為清熱、疏風(fēng)和解毒。臨床中主要用于上呼吸道感染（外感風(fēng)熱證）所致的高熱、微惡風(fēng)寒、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥[20-21]。臨床研究中大多關(guān)注RI 的抗病毒作用，如熱毒寧對(duì)ADV3 和N36 病毒有直接滅活及抑制增殖作用，對(duì)其感染靶細(xì)胞有阻斷作用，且呈明顯量效關(guān)系，且以預(yù)防給藥更明顯[22-23]。大量的流行病學(xué)研究顯示，CAP 的門診中的最常見的病因是肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體和呼吸道病毒，與CAP 相關(guān)的許多病毒遵循季節(jié)性模式，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒。對(duì)于嬰幼兒和低齡兒童而言，呼吸道合胞病毒是下呼吸道感染最常見的原因，兒童住院的有呼吸道合胞病毒肺炎的致病病因估計(jì)有25%. 總之，在兒童中CAP 病例的30%被認(rèn)為是混合的病毒和細(xì)菌感染的。但是，目前國內(nèi)外的熱毒寧注射液關(guān)于對(duì)于混合感染（如兒童CAP）缺乏研究數(shù)據(jù)。

然而，國內(nèi)臨床對(duì)于熱毒寧治療兒童的社區(qū)型獲得性肺炎的治療評(píng)價(jià)缺乏相關(guān)臨床報(bào)道[24-25]，更缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照序列研究。1 項(xiàng)Meta 分析研究[26]顯示的重癥CAP 近14%的病死率，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素有男性、胸痛、體溫、收縮期低血壓，呼吸急促、糖尿病、腫瘤疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、菌血癥、白細(xì)胞減少癥，以及多葉X 線肺浸潤。因此，RI 對(duì)于CAP 的早期體溫和呼吸急促的控制可能尤為重要。由于本研究納入研究的患兒初期癥狀均較輕，故本研究中沒有死亡病例出現(xiàn)，但是熱毒寧對(duì)臨床癥狀的積極控制效果已經(jīng)在本試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。因此，我們推測(cè)熱毒寧在重癥病例中對(duì)于病死率控制可能具有十分積極的治療意義。

總之，本研究結(jié)果為這一臨床CAP 的治療提供了積極的治療證據(jù)，基于高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床應(yīng)用提供了積極的數(shù)據(jù)和方向。另外，與國內(nèi)的大部分與RI 相關(guān)的臨床研究主要集中在成人和大齡兒童中不同，本試驗(yàn)主要關(guān)注了其在12～36個(gè)月的低齡兒童中的臨床療效與安全性，彌補(bǔ)了國內(nèi)的空白，拓寬了RI 應(yīng)用的年齡范圍。因此，我們的數(shù)據(jù)結(jié)果提示，熱毒寧能積極改善兒童CAP 的總住院時(shí)間、降低并發(fā)癥，改善臨床指標(biāo)，為臨床應(yīng)用RI 治療低齡兒童的CAP 提供證據(jù)了積極的證據(jù)支持。同時(shí)，未見明顯的藥物不良反應(yīng)。綜上所述，本研究指出中藥注射液熱毒寧可拓展年齡范圍及適用于兒童CAP 的治療，療效佳，安全性好，可以有效輔助抗生素治療低齡患兒的急性肺炎。

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