無(wú)癥狀高尿酸血癥對(duì)早期2 型糖尿病腎病腎功能的影響及中醫(yī)相關(guān)證型研究*

胡怡淳，倪海祥

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州310053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州310053）

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是血尿酸（Serum uric acid，SUA）濃度超過(guò)正常范圍的一種機(jī)體狀態(tài)，常與2 型糖尿病同時(shí)存在。隨著人們生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，高尿酸血癥、2 型糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)。血尿酸水平的升高是T2DM 的早期生化標(biāo)志以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。升高的血尿酸水平可能引起新的腎臟疾病，也可能惡化原有的腎臟疾病[2]。另外，尿酸可以與代謝綜合征各個(gè)組分協(xié)同，加速糖尿病腎病的發(fā)生[3]。而在全世界范圍內(nèi)糖尿病腎病是引發(fā)慢性腎臟疾病以及終末期腎病的最常見(jiàn)因素[4]。根據(jù)相關(guān)調(diào)查，按照現(xiàn)今DN患者增長(zhǎng)趨勢(shì)，糖尿病腎臟病變將很快會(huì)導(dǎo)致近50%的病人進(jìn)入血透室[5]。目前，國(guó)內(nèi)外就有關(guān)HUA與T2DM 及其大血管并發(fā)癥的研究較為成熟，但HUA 與T2DM 腎臟病變的研究相對(duì)較少[6]。因此，有必要對(duì)HUA 與糖尿病腎病關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步研究。

中醫(yī)方面，現(xiàn)有指南已頒布糖尿病腎病的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，亦有較多學(xué)者對(duì)糖尿病腎病中醫(yī)證型分布進(jìn)行研究。根據(jù)1989 年Mogensen 提出的分期標(biāo)準(zhǔn)DN 可分為5 期，《中國(guó)糖尿病防治指南》將前三期合并，統(tǒng)稱為早期糖尿病腎病期[7]。本研究旨在探討無(wú)癥狀高尿酸血癥對(duì)早期2 型糖尿病腎病的影響，及早期2 型糖尿病腎病中醫(yī)相關(guān)證型分布情況。

1 臨床資料

1.1 基本資料

取2011 年1 月-2015 年6 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的早期2 型糖尿病腎病患者97 例，平均年齡（52.96±10.75）歲，其中男性86 例，女性11 例。按照血尿酸水平分為有高尿酸血癥的2型糖尿病腎病組（HUA 組），無(wú)高尿酸血癥的2 型糖尿病腎病組（NUA 組）。HUA 組54 例，男性48 例，女6 例，平均年齡（52.87±12.33）歲，病程（64.11±45.52）月；NUA 組43 例，男性38 例，女性5 例，平均年齡為（53.06±8.62）歲，病程（71.72±59.48）月。2組在年齡、病程、性別比例等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（詳見(jiàn)表1）。HUA 組（有高尿酸血癥的2 型糖尿病腎病組）、NUA 組（無(wú)高尿酸血癥的2 型糖尿病腎病組）HbA1c 平均值均高于正常，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表1 所示。

表1 2 組患者一般情況比較（x±s）

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1999 年WHO 專家委員會(huì)公布的報(bào)告：糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dL）；或空腹血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dL）；或OGTT試驗(yàn)中，2hPG 血糖水平11.1mmol/L（200mg/dL）。

高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：非同日2 次空腹血尿酸水平男性≥420μmol/L，女性≥360μmol/L。

糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Mogensen 分期，結(jié)合24h 尿蛋白排泄率，篩選出I-III 期即早期糖尿病腎病患者（24h 尿蛋白量30～300mg）。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2007 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)所編《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》（試行方案）納入中醫(yī)學(xué)證型，本證分為陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽(yáng)兩虛證，兼證有濕證、瘀證、痰瘀證[8]。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者，排除痛風(fēng)、腫瘤、嚴(yán)重感染、心、腦、肝及胃腸道疾病患者，無(wú)近期飲酒史，半年內(nèi)無(wú)降尿酸藥物服用史。根據(jù)改良簡(jiǎn)化MDRD 方程估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），排除GFR＜40mL/（min·1.73m2），即CKD4期以上病人。

3 研究方法

于晚餐后空腹8～10h，記錄一般情況（年齡、糖尿病病程、身高、體重、BMI、舌苔、脈象、血壓、煙酒史、家族史等）。同時(shí)釆集患者靜脈血，測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc）、血尿酸（SUA）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、尿β-2 微球蛋白、尿微量白蛋白、NAG，24h 尿蛋白。其中，血尿酸水平的檢測(cè)采集非同日的2 次空腹血，取其平均值；并計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。通過(guò)分析以上人群各項(xiàng)指標(biāo)的變化，觀察血尿酸、腎功能相關(guān)指標(biāo)在HUA、NUA 2 組間的差異，并研究糖尿病腎病抽樣人群（HUA、NUA 組）的中醫(yī)證型分布特點(diǎn)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，血尿酸與腎功能指標(biāo)的關(guān)系用Pearson 相關(guān)分析，r 為相關(guān)系數(shù)，P＜0.01為具有相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非正態(tài)分布的變量經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使之正態(tài)化后再分析，中醫(yī)證型分布用卡方檢驗(yàn)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 結(jié)果

2 組間尿β-2 微球蛋白（尿β2-MG）、尿微量白蛋白（MAU），HUA 組均高于NUA 組，且2 組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Cr、BUN、NAG 均在正常范圍，但HUA 組高于NUA 組，其中Cr 2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），BUN、NAG 2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.01）；SUA 與Cr、MAU、尿β2-MG 均成正相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)r 分別為0.468、0.471、0.286；且具有相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；SUA 與BUN、NAG 并沒(méi)有顯著相關(guān)性（P>0.01），如表2。

中醫(yī)證型中，本證比較從表3 可知，氣陰兩虛總共49 例（50.52%）、陰虛燥熱23 例（23.71%）、脾腎氣虛20 例（20.62%）、陰陽(yáng)兩虛5 例（5.15%）。其中HUA 組以氣陰兩虛為主（48.15%），其次為脾腎氣虛（29.63%），陰虛燥熱、陰陽(yáng)兩虛則相對(duì)少見(jiàn)；NUA 組也以氣陰兩虛為主（53.49%），其次為陰虛燥熱（32.56%），脾腎氣虛、陰陽(yáng)兩虛相對(duì)較少。早期2型糖尿病腎病患者中醫(yī)證型分布2 組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兼證比較上，如表4 所示，HUA 組人數(shù)比例濕證>痰瘀證>瘀證，NUA 組人數(shù)比例濕證>瘀證>痰瘀證；2 組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組患者血尿酸與腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

表3 2 組患者中醫(yī)本證證型比較 n（%）

表4 2 組患者中醫(yī)兼證證型比較 n（%）

6 討論

糖尿病腎病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。近期研究表明，在一個(gè)給定的GFR 水平下，有慢性腎臟病變的糖尿病病人，比起非糖尿病性腎臟病變病人有更高的死亡率[9]。高尿酸血癥是慢性腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的重要致病因素[10]。一項(xiàng)針對(duì)釜山國(guó)立大學(xué)附屬醫(yī)院512 名病例的調(diào)查研究顯示，尿酸在正常范圍最高值組（Q4）的病人，比其他較低值組的病人有更高進(jìn)展為CKD3 期以上的幾率，從而認(rèn)為高血尿酸或許能夠預(yù)測(cè)2 型糖尿病腎功能正?；蜉p度下降〔估測(cè)[eGFR]≥60 mL/（min·1.73 m2）〕的病人腎功能CKD3 期或以上的發(fā)生[11]。

針對(duì)于此，本研究篩選和設(shè)置高尿酸血癥和非高尿酸血癥2 組糖尿病腎病病人（HUA 組和NUA組），2 組病人的年齡、性別、病程以及血糖和糖腎水平均有可比性。一項(xiàng)針對(duì)445 例新診斷糖尿病患者的調(diào)查研究顯示，新診斷T2DM 患者中男性發(fā)病率較高[12]，這也正符合2 組患者男性比例高的結(jié)果。另外，BEN DOV 等對(duì)2449 名正?；€腎功能的參與者進(jìn)行為期24～28 年的隨訪，證實(shí)SUA 水平能夠?qū)δI損害的發(fā)病率和所有原因?qū)е碌乃劳雎势皙?dú)立預(yù)測(cè)作用[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，尿mALB、β2-MG、NAG三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)能更靈敏地發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的早期損害[13]。本研究采用Cr、BUN、尿MAU、β2-MG、NAG等指標(biāo)來(lái)檢測(cè)2 組的腎損害水平，結(jié)果顯示HUA組Cr、BUN、尿MAU、β2-MG 指標(biāo)高于NUA 組，表明血尿酸與早期DN 腎損害的指標(biāo)存在相關(guān)性，且高尿酸血癥可加重早期2 型糖尿病腎病患者的腎損傷，血尿酸升高可能會(huì)提高早期2 型糖尿病腎病CKD 進(jìn)展的危險(xiǎn)性。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)“糖尿病腎病”的稱呼，但根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)記載，消渴病日久會(huì)出現(xiàn)的“水腫”“尿濁”“腎消”“虛勞”“關(guān)格”等癥狀與糖尿病腎病的臨床癥狀有許多相似處。根據(jù)現(xiàn)有的DN 證型分布研究，康路等認(rèn)為糖尿病腎病早期以氣陰兩虛為主[14]，曲曉璐等認(rèn)為早、中期糖尿病腎病出現(xiàn)率高的本證為氣陰兩虛證[15]。亦有學(xué)者認(rèn)為，早期糖尿病腎病患者以陰虛燥熱證（62.7%）及氣陰兩虛證（30.5%）為主，多兼有濕證（78.0%）[16]。對(duì)于高尿酸血癥的證型研究，有學(xué)者認(rèn)為相關(guān)患者多為氣虛痰濕質(zhì)[17]。另有研究認(rèn)為，脾腎虧虛、痰瘀內(nèi)阻是HUA 的發(fā)病機(jī)理[18]。本試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，2 組患者中，氣陰兩虛證皆居首位。HUA 組本證氣陰兩虛>脾腎氣虛>陰虛燥熱>陰陽(yáng)兩虛；并且HUA 組較之NUA 組，脾腎氣虛人數(shù)比例較大。NUA 組本證氣陰兩虛>陰虛燥熱>脾腎氣虛>陰陽(yáng)兩虛；并且NUA 組陰虛燥熱證人數(shù)比例大于HUA 組。2 組本證證型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在兼證比較上，兩組皆以濕證人數(shù)為多。HUA 組兼證濕證>痰瘀證>瘀證；且HUA 組痰瘀證比例多于NUA 組。NUA 組兼證濕證>瘀證>痰瘀證，且瘀證比例多于HUA 組。2 組兼證人數(shù)比例差異有統(tǒng)計(jì)醫(yī)學(xué)意義（P＜0.05）。由此得知，氣陰兩虛證可能是早期糖尿病腎病患者的主要證型；而脾腎氣虛證及陰虛燥熱證也居重要位置。此外，高尿酸血癥對(duì)早期2 型糖尿病腎病患者的中醫(yī)辨證分型有影響，相比無(wú)高尿酸血癥的2 型糖尿病腎病病人，本證以脾腎氣虛證、兼證以痰瘀證為多。

7 小結(jié)

高尿酸可能會(huì)導(dǎo)致早期糖尿病腎病患者腎功能進(jìn)一步損害。有高尿酸血癥的早期2 型糖尿病患者較無(wú)高尿酸血癥的相關(guān)患者可能會(huì)有更嚴(yán)重的腎功能損傷。早期糖尿病腎病中醫(yī)分型，本證比較氣陰兩虛證患者比例居首位，陰虛燥熱證其次，脾腎氣虛證及陰陽(yáng)兩虛證相對(duì)較少。高尿酸血癥對(duì)早期2 型糖尿病腎病患者的中醫(yī)辯證分型有影響，相比無(wú)高尿酸血癥的2 型糖尿病腎病病人，本證以脾腎氣虛證、兼證以痰瘀證為多，這能為高尿酸血癥的早期2 型糖尿病腎病患者中醫(yī)臨床分型及診斷治療提供一定依據(jù)。

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