替格瑞洛對(duì)擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究

李 燕，王立忠，張春來，盧 峰，李 靜,穆懷彬

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·短篇論著·

替格瑞洛對(duì)擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究

李 燕，王立忠，張春來，盧 峰，李 靜,穆懷彬

目的 探討不穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中使用替格瑞洛的療效與安全性。方法 選擇2013年2月—2014年5月在唐山市工人醫(yī)院擇期行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者105例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(n=52)和B組(n=53)。兩組術(shù)前、術(shù)后均給予阿司匹林，A組在此基礎(chǔ)上加服替格瑞洛(術(shù)前負(fù)荷量180 mg/次，1次/d；術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)量90 mg/次，2次/d)；B組加用氯吡格雷(術(shù)前負(fù)荷量300 mg/次，1次/d；術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)量75 mg/d,1次/d)，療程6個(gè)月。結(jié)果 術(shù)前兩組血小板P2Y12反應(yīng)單位(PRU)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24 h A組PRU低于B組(P<0.05)。隨訪6個(gè)月，A組腦血管意外1例；B組心肌梗死1例，心力衰竭1例，腦血管意外4例；兩組主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.752，P<0.05)。兩組總出血事件發(fā)生率(A組主要出血1例，小出血2例，輕微出血3例；B組主要出血1例，小出血3例，輕微出血4例)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.287，P>0.05)。A組重度呼吸困難1例，中度1例，輕度2例；B組未見呼吸困難者。兩組術(shù)后24 h丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組術(shù)后24 h肌酐(Cr)水平高于B組(P<0.05)。結(jié)論 替格瑞洛較氯吡格雷具有更好的抗血小板聚集作用，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，肝腎損傷風(fēng)險(xiǎn)低，對(duì)擇期行PCI不穩(wěn)定型心絞痛患者的安全性較好。

心絞痛,不穩(wěn)定型；血管成形術(shù),氣囊,冠狀動(dòng)脈；血小板聚集抑制劑；替格瑞洛；氯吡格雷

李燕，王立忠，張春來，等.替格瑞洛對(duì)擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(15)：1824-1827[www.chinagp.net]

Li Y，Wang LZ，Zhang CL，et al.Effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention[J].Chinese General Practice，2015，18(15)：1824-1827.

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)的常用方法[1]。無論是單純球囊擴(kuò)張、金屬裸支架術(shù)，還是藥物洗脫支架術(shù)，均可能因內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜愈合延遲引起血小板活化而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成、再狹窄等不良心血管事件發(fā)生，病死率較高[2]?？诜寡“逯委熞殉蔀榻档椭饕涣夹难苁录?MACE)發(fā)生的重要手段[3]?？寡“逅幬镏饕ㄋ畻钏犷?、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑、血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其中阿司匹林是應(yīng)用最廣泛的藥物，并常與氯吡格雷聯(lián)合使用。但前者存在阿司匹林抵抗和出血的弊端，后者則具有起效時(shí)間延遲及個(gè)體差異等缺陷[4]。

替格瑞洛(Ticagrelor)是一種新型P2Y12受體拮抗劑，2012年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》[5]將其列為氯吡格雷的替代品，并對(duì)PCI患者術(shù)前術(shù)后使用替格瑞洛進(jìn)行了規(guī)范。替格瑞洛在國內(nèi)使用時(shí)間不長(zhǎng)，我國人群對(duì)該藥的反應(yīng)性缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2013年起唐山市工人醫(yī)院引進(jìn)替格瑞洛，現(xiàn)就擇期行PCI的UAP患者使用替格瑞洛的臨床效果報(bào)道如下，旨在對(duì)該藥的有效性及安全性進(jìn)行初步評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月—2014年5月在唐山市工人醫(yī)院擇期行PCI的UAP患者105例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》(2007年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì))對(duì)UAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影顯示存在冠狀動(dòng)脈狹窄有PCI指征并擇期行PCI者。排除標(biāo)準(zhǔn)：24 h內(nèi)行PCI；此次UAP為既往PCI的并發(fā)癥；對(duì)氯吡咯雷、阿司匹林、替格瑞洛禁忌或過敏者；有凝血功能障礙或出血傾向者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重感染、腫瘤、腦卒中者；需要行透析治療者。

1.3 治療方法 105例患者PCI術(shù)前均給予阿司匹林(德國拜耳醫(yī)藥，100 mg)負(fù)荷量，口服300 mg/次，1次/d，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)100 mg，1次/d。術(shù)前依諾肝素(低分子肝素)皮下注射，1 mg/kg，1次/12 h，2次/d；最后一次注射30 min后開始行PCI，完成PCI后立即拔出鞘管。

A組：PCI術(shù)前替格瑞洛(阿斯利康制藥公司，90 mg)負(fù)荷量，口服180 mg,1次/d，術(shù)后90 mg/次,2次/d。替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合使用6個(gè)月。

B組：PCI術(shù)前氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg)負(fù)荷量，口服300 mg,1次/d，術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)量75 mg,1次/d。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)抗血小板作用監(jiān)測(cè)：采用Verifynow抗血小板治療監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(香港新儀儀器有限公司)監(jiān)測(cè)血小板P2Y12反應(yīng)單位(PRU)；(2)隨訪6個(gè)月MACE的發(fā)生情況:包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外。(3)TIMI出血分級(jí)：主要出血包括顱內(nèi)出血、含影像學(xué)顯示的可見出血，伴血紅蛋白(Hb)下降≥50 g/L；小出血包括影像學(xué)診斷的可見出血，伴Hb下降30～50 g/L；輕微出血包括影像學(xué)可見的出血，伴Hb下降<30 g/L。(4)呼吸困難：輕度，可覺察而易耐受；中度，影響正常體力活動(dòng)但能耐受；重度，無法完成正常體力活動(dòng)。(5)術(shù)前及術(shù)后24 h肝腎功能〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)〕。

2 結(jié)果

2.1PRU比較 術(shù)前兩組PRU間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24hA組PRU低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

Table1ComparisonofPRUbetweengroupAandgroupB

組別例數(shù)術(shù)前術(shù)后24hA組522805±1531780±127B組532833±1602124±143t值170145600P值00810010

2.2 隨訪6個(gè)月MACE A組腦血管意外1例；B組心肌梗死1例，心力衰竭1例，腦血管意外4例。兩組MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.752，P<0.05)。

2.3 出血事件 A組主要出血1例(術(shù)后拔出股動(dòng)脈鞘后相應(yīng)穿刺部位出現(xiàn)大面積淤血，考慮是低分子肝素皮下注射所致，給予輸血、常規(guī)使用阿司匹林與替格瑞洛，1周后瘀斑完全消退)；小出血2例(1例廣泛出血，1例消化道出血)，輕微出血3例。小出血和輕微出血均在使用負(fù)荷量替格瑞洛后發(fā)生。

表2 A、B組肝腎功能指標(biāo)比較

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Cr=肌酐；與術(shù)前比較，*P<0.05

B組主要出血1例(術(shù)中因大量應(yīng)用肝素而致義齒處出血，術(shù)中局部壓迫止血，術(shù)后常規(guī)使用氯吡格雷與阿司匹林，未見出血)；小出血3例(1例皮下出血，2例便血)；輕微出血4例。小出血和輕微出血均是在服用負(fù)荷量氯吡格雷后發(fā)生。兩組總出血事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.287，P>0.05)。

2.4 呼吸困難 A組重度呼吸困難1例(患者合并慢性阻塞性肺疾病，遂停用替格瑞洛，并做對(duì)癥處理)，中度1例，輕度2例。4例患者均在服藥1周左右出現(xiàn)癥狀，除嚴(yán)重呼吸困難者，其他3例均可耐受，約3周后癥狀消失。B組未見呼吸困難者。

2.5 肝腎功能 組間比較：兩組術(shù)前ALT、Cr水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后24 h ALT水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組術(shù)后24 h Cr水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較：A、B組術(shù)前、術(shù)后24 h ALT水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后24 h Cr水平均較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

3.1 替格瑞洛抑制血小板聚集力 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，能夠變換調(diào)節(jié)部位發(fā)揮效應(yīng)，可逆性地結(jié)合到不同于二磷酸腺苷(ADP)結(jié)合點(diǎn)的P2Y12受體，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)。因此，替格瑞洛可直接發(fā)揮抗血小板功效，起效時(shí)間相對(duì)較短。當(dāng)替格瑞洛分子離開受體后，受體對(duì)血小板仍具有功能[7]，即替格瑞洛對(duì)血小板功能的抑制是可逆的。本研究PCI術(shù)后24 h A組PRU低于B組，說明與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板能力時(shí)效性更強(qiáng)，使用替格瑞洛的患者24 h后血小板聚集能力下降。楊曉偉等[8]在對(duì)PCI術(shù)后替格瑞洛的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，維持治療階段時(shí)替格瑞洛(180 mg/d)的抗血小板聚集能力仍高于氯吡格雷(75 mg/d)。高潤霖[9]指出，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的重要貢獻(xiàn)是能顯著降低心血管病死率和總病死率。本研究對(duì)擇期行PCI的UAP患者6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，A組僅1例發(fā)生腦血管意外，B組6例發(fā)生心腦血管意外。張?jiān)泼返萚10]對(duì)非ST段抬高型心肌梗死PCI患者使用替格瑞洛的觀察中發(fā)現(xiàn)，使用替格瑞洛的患者M(jìn)ACE發(fā)生率明顯低于使用氯吡格雷者。分析原因，認(rèn)為主要與替格瑞洛強(qiáng)力、高效地抑制血小板聚集作用有關(guān)。

3.2 替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn) 抗血小板最主要的風(fēng)險(xiǎn)為出血，既往認(rèn)為越是強(qiáng)效的血小板抑制劑伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)越大。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然替格瑞洛比氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗血小板效果，但并未增加與之相關(guān)的出血率[11]。本研究出血事件的發(fā)生情況與之吻合，A組出血率、出血程度均低于B組。這一結(jié)果充分說明了替格瑞洛可逆性的血小板抑制優(yōu)勢(shì)。

3.3 替格瑞洛引起的呼吸困難 有研究指出，替格瑞洛服用者的呼吸困難發(fā)生率為13.8%，明顯高于氯吡格雷的7.8%。這可能是替格瑞洛刺激支氣管，引起呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致[12]。但馮春光等[13]對(duì)PCI術(shù)后服用替格瑞洛并主訴呼吸困難的32例患者進(jìn)行肺功能評(píng)測(cè)(包括用力肺活量、第1秒用力呼氣末容積、6分鐘步行試驗(yàn)等)，認(rèn)為替格瑞洛對(duì)肺功能無影響。Storey等[14]對(duì)替格瑞洛組與氯吡咯雷組肺功能進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組間無差異。本研究B組無患者發(fā)生呼吸困難，A組4例患者發(fā)生了不同程度的呼吸困難，且均為使用負(fù)荷量后發(fā)生，考慮替格瑞洛的使用劑量與呼吸困難發(fā)生率、癥狀程度存在相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步臨床觀察。

3.4 替格瑞洛的代謝 替格瑞洛主要通過肝臟代謝，但本研究?jī)山MALT水平間無差異，說明替格瑞洛并未增加肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)。本研究A組PCI術(shù)后24 h Cr水平高于B組。Jeong等[15]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛引起的Cr水平升高在隨訪1個(gè)月后與氯吡格雷無差異，并不增加腎臟損害。

綜上所述，替格瑞洛減少PCI患者心血管事件發(fā)生的療效可靠，且打破了抗血小板強(qiáng)度與出血風(fēng)險(xiǎn)呈正比的慣性思維。替格瑞洛引起的不良反應(yīng)均較輕微，但仍需進(jìn)一步觀察處理，以便更合理使用。

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修回日期：2015-02-10)

(本文編輯：趙躍翠)

Effect and Safety of Ticagrelor on Patients With Unstable Angina Undergoing Selective Percutaneous Coronary Intervention

LIYan，WANGLi-zhong，ZHANGChun-lai，etal.

DepartmentofCardiology，TangshanWorkerHospital，Tangshan063000，China

Objective To evaluate the effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention(PCI).Methods The patients with unstable angina who had completed selective PCI between Februray 2013 and May 2014 in Tangshan Worker Hospital were randomly divided into group A(n=52) who were added ticagrelor(load quantity 180 mg per time before operation,1 time 1 day;standard quantity 90 mg per time，2 times 1 day after operation)and group B(n=53) who were treated by additional clopidogrel(load quantity 300 mg per time,1 time 1 day before operation;standard quantity 75 mg per time，1 time 1 day after operation),besides administration of aspirin before and after operation,the period of treatment was six months.Results The difference in platelet P2Y12 response units (PRU) between the two groups before operation was not statistically significant (P>0.05);PRU of group A was lower than that of group B 24 h after operation and the difference was significant(P<0.05).The main adverse cardiac events (MACE) during 6 months′follow-up appeared in both groups:in group A,one case of cerebrovascular accident;in group B,one case of Myocardial Infarction,one case of heart failure and four cases of cerebrovascular accident;the difference of those between the two groups was significant(χ2=3.752，P<0.05).The incidence of the total bleeding events in both groups was not statistically significant(severe bleeding one case,small bleeding two cases,slight bleeding three cases in group A;severe bleeding one case,small bleeding three cases,slightly bleeding four cases in group B) (χ2=0.287，P>0.05).Some patients in group A were found with respiratory difficulty:one severe,one moderate and two mild;no such patients were found in group B.24 h after operation,the difference of platelet ALT level between the two groups was not significant (P>0.05);Cr value of group A was significantly higher than that of group B(P<0.05).Conclusion Ticagrelor has better anti-platelet aggregation effects with no added bleeding risk and low risk of liver and kidney injury.Ticagrelor shows good safety in treating patients with unstable angina undergoing PCI.

Angina,unstable；Angioplasty,balloon,coronary；Platelet aggregation inhibitors；Ticagrelor；Clopidogrel

063000河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科

王立忠，063000河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：tswlz1122@sina.com

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.15.019

2014-11-20；