CHOPE與CHOPE—L方案治療65例外周T細胞淋巴瘤非特異型效果及預后影響因素分析

李佳 劉卓剛

[摘要] 目的 評價應(yīng)用CHOPE與CHOPE-L方案治療外周T細胞淋巴瘤非特異型（PTCL-U）的效果及其預后影響因素。 方法 對2005年1月～2012年1月經(jīng)中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院病理及免疫組化確診的65例PTCL-U患者的資料進行回顧性分析，評價CHOPE與CHOPE-L方案的治療效果及其預后影響因素。 結(jié)果 20例應(yīng)用CHOPE方案治療，完全緩解（CR）4例（20.0%），部分緩解（PR）5例（25.0%），總有效率（OR）為45.0%；1、2、3年的總生存率分別為75.0%、40.0%及15.0%。45例應(yīng)用CHOPE-L方案治療，CR 12例（26.7%），PR 19例（42.2%），OR為68.9%；1、2、3年的總生存率分別為82.2%、62.2%及40.0%。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期、結(jié)外侵犯0～1個、無骨髓侵犯、Ki-67≤50%及應(yīng)用CHOPE-L方案的患者較Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外侵犯≥2個、有骨髓侵犯、Ki-67>50%及應(yīng)用CHOPE方案的患者化療有效率高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。一般狀況評分（ECOG評分）0～1分、國際預后指數(shù)（IPI）評分≤2分、Ki-67≤50%及應(yīng)用CHOPE-L方案化療的患者較ECOG評分2～4分、IPI評分>2分、Ki-67>50%及應(yīng)用CHOPE方案化療的患者3年生存率高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。多因素分析顯示，IPI評分是本組病例的獨立預后因素（P < 0.05）。 結(jié)論 PTCL-U是一類預后不良的疾病，左旋門冬酰胺酶（L-ASP）的應(yīng)用提高了化療有效率及3年生存率，且安全性好，不良反應(yīng)可耐受。Ann Arbor分期、結(jié)外侵犯、骨髓侵犯、Ki-67及化療方案是影響近期療效的重要因素?；颊叩腅COG評分、IPI評分、Ki-67及化療方案是影響患者預后的重要因素。

[關(guān)鍵詞] 外周T細胞淋巴瘤；CHOPE方案；左旋門冬酰胺酶；預后因素；治療

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（b）-0055-05

Treatment response and prognostic factors in 65 patients with peripheral T cell lymphoma-unspecified treated by CHOPE and CHOPE-L chemotherapy

LI Jia LIU Zhuogang

Department of Hematology， Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110022， China

[Abstract] Objective To investigate the treatment response and prognostic factors in patients with peripheral T cell lymphomas-unspecified （PTCL-U） treated by CHOPE and CHOPE-L chemotherapy. Methods The clinical data of 65 pathology and immunohistochemistry confirmed patients with PTCL-U in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University from January 2005 to January 2012 were retrospectively analyzed， in order to evaluate the treatment response and prognosic factors of CHOPE and CHOPE-L chemotherapy. Results Of 20 cases treated by CHOPE， complete remission （CR） rate was 20.0% （4/20）， partial remission （PR） rate was 25.0% （5/20） and overall response （OR） rate was 45.0%.The overall survival rates of 1， 2 and 3 years was 75.0%， 40.0% and 15.0% respectively. Of 45 cases treated by CHOPE-L， CR rate was 26.7% （12/45）， PR rate was 42.2% （19/45） and OR rate was 68.9%. The overall survival rates of 1， 2 and 3 years was 82.2%， 62.2% and 40.0% respectively. Ann Arbor stage Ⅰ-Ⅱ， extranodal involvement of 0-1， the patients without bone marrow involvement， Ki-67≤50% and the application of CHOPE-L chemotherapy had a better recent curative effect compared with Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ， extranodal involvement of more than two， the patients with bone marrow involvement， Ki-67 > 50% and the application of CHOPE chemotherapy （P < 0.05）. ECOG scoring 0-1， International prognostic index （IPI） ≤2， Ki-67≤50% and the application of CHOPE-L chemotherapy had a higher 3-year overall survival rate compared with ECOG scoring 2-4， IPI scoring >2， Ki-67 > 50% and the application of CHOPE chemotherapy （P < 0.05）. Multi-factors analysis of IPI scoring was independent prognostic factors in this group of patients （P < 0.05）. Conclusion PTCL-U is a kind of disease with poor prognosis. The use of L-asparaginase （L-ASP） improves the rate of response to chemotherapy and survival rate in 3 years. The security is good and the side effects can be tolerated. Ann Arbor stage， extranodal involvement， bone marrow involvement， Ki-67 and CHOPE-L chemotherapy are important factors affecting the recent curative effect. ECOG score， IPI score， Ki-67 and CHOPE-L chemotherapy are important prognostic factors.

[Key words] Peripheral T cell lymphoma； CHOPE chemotherapy； L-asparaginase； Prognostic factor； Treatment

非霍奇金淋巴瘤（NHL）近年來發(fā)病率明顯提高。與B細胞淋巴瘤相比，T細胞淋巴瘤具有更高的侵襲性[1]，其中以外周T細胞淋巴瘤非特異型（PTCL-U）最為常見。近年來，立妥昔單抗的應(yīng)用使得B細胞淋巴瘤的治療效果得到顯著提高，但T細胞淋巴瘤目前尚無最佳治療方案，CHOP方案仍作為最常用方案在臨床中廣泛應(yīng)用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，足葉乙苷[2]以及左旋門冬酰胺酶（L-ASP）[3]的療效在T細胞淋巴瘤中獲得肯定。本文回顧性分析了中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的經(jīng)病理學及免疫組化確診的PTCL-U 65例，分析其疾病特征及治療效果，討論其預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年1月～2012年1月期間我院病理及免疫組化確診的65例PTCL-U患者。初治58例，復治7例；男38例，女27例，男女比例為1.4∶1；年齡為22～71歲，中位年齡49歲。臨床分期Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期47例。國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分≤2分34例，>2分31例。

1.2 治療方法

20例患者應(yīng)用CHOPE方案化療，用法：長春新堿1.4 mg/m2靜脈滴注第1日，阿霉素50 mg/m2靜脈滴注第1日，環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注第1日，潑尼松100 mg/m2日1次口服第1～5日，足葉乙苷100 mg靜脈滴注第1～5日。21 d為1個周期，中位療程數(shù)為6（4～8）個周期。45例患者應(yīng)用CHOPE-L方案化療，用法：長春新堿1.4 mg/m2靜脈滴注第1日，阿霉素50 mg/m2靜脈滴注第1日，環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注第1日，潑尼松100 mg/m2日1次口服第1～5日，足葉乙苷100 mg靜脈滴注第1～5日，L-ASP 10 000 U，靜注，第6～12天，應(yīng)用L-ASP期間囑患者低脂飲食。21 d為1個周期，中位療程數(shù)為6（3～8）個周期。

1.3 治療效果及不良反應(yīng)評價

治療效果按照NHL國際療效判斷標準[4]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和病情進展（PD）?？傆行剩∣R）=CR+PR。不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（World Heath Organization，WHO）毒副反應(yīng)分級標準[5]分為0～Ⅳ度。所納入病例均隨訪至2014年12月31日且均可進行療效評價。

1.4 觀察指標

一般狀況（ECOG）評分、B癥狀、Ann Arbor分期、IPI評分、巨大腫塊（>10 cm）、骨髓侵犯、肝臟侵犯、脾臟侵犯、結(jié)外侵犯、Ki-67、血清糖類抗原125（CA125）水平、β2微球蛋白（β2-MG）水平、乳酸脫氫酶（LDH）水平、淋巴細胞計數(shù)及化療方案。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法；單因素分析采用Log-rank法；多因素分析采用Cox回歸法；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

65例PTCL-U患者，20例應(yīng)用CHOPE方案治療后，CR 4例（20.0%），中位療程2（1～4）個周期獲得CR；PR 5例（25.0%），SD 4例（20.0%），PD 7例（35.0%），OR為45.0%。45例應(yīng)用CHOPE-L方案治療后，CR 12例（26.7%），中位療程2（1～4）個周期獲得CR；PR 19例（42.2%），SD 4例（8.9%），PD 10例（22.2%），OR為68.9%。

2.2 PTCL-U患者近期療效的影響因素

Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期、結(jié)外侵犯0～1個、無骨髓侵犯、Ki-67≤50%及應(yīng)用CHOPE-L方案的患者較Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外侵犯≥2個、有骨髓侵犯、Ki-67>50%及應(yīng)用CHOPE方案的患者化療有效率高，且差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；性別、年齡、ECOG評分、B癥狀、IPI評分、巨大腫塊（>10 cm）、肝臟侵犯、脾臟侵犯、CA125水平、β2-MG水平、LDH水平及淋巴細胞計數(shù)≤1.0×109/L與近期OR率無關(guān)（P > 0.05）。見表1。

2.3 遠期生存

65例PTCL-U患者，20例應(yīng)用CHOPE方案治療后，17例死亡，其中16例死于腫瘤進展或復發(fā)，1例死于化療后骨髓抑制期血小板減少引起的腦出血。1、2、3年的總生存率（OS）分別達75.0%、40.0%及15.0%。中位生存時間（median survival time，MST）為17.5個月。CR患者1、2、3年OS分別達100.0%、75.0%、50.0%，MST為28個月。PR患者1、2、3年的OS分別達80.0%、40.0%、20.0%，MST為16個月。45例應(yīng)用CHOPE-L方案治療后，27例死亡，其中25例死于腫瘤進展或復發(fā)，1例死于化療后骨髓抑制期感染性休克，1例死于呼吸衰竭。1、2、3年的OS分別達82.2%、62.2%、40.0%；MST為17個月。CR患者1、2、3年的OS分別達83.3%、66.7%、58.3%；MST為36個月。PR患者1、2、3年的OS分別達78.9%、57.9%、42.1%；MST為19個月。

2.4 PTCL-U患者遠期生存的影響因素

ECOG評分0～1分、IPI評分≤2分、Ki-67≤50%及應(yīng)用CHOPE-L方案化療的患者較ECOG評分2～4分、IPI評分>2分、Ki-67>50%及應(yīng)用CHOPE方案化療的患者3年OS高，且差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。性別、年齡、B癥狀、Ann Arbor分期、巨大腫塊（>10 cm）、骨髓侵犯、肝臟侵犯、脾臟侵犯、結(jié)外侵犯、CA125水平、β2-MG水平、LDH水平及淋巴細胞計數(shù)≤1.0×109/L與3年OS無關(guān)（P > 0.05）。見表2。Cox模型多因素分析顯示，IPI評分是影響本組病例生存的獨立預后因素（RR=0.675，P < 0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

對于血液學不良反應(yīng)，20例應(yīng)用CHOPE方案化療的患者，14例（70.0%）出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，6例（30.0%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，1例死于化療后Ⅳ度骨髓抑制血小板減少引起的腦出血。45例應(yīng)用CHOPE-L方案化療的患者，29例（64.4%）出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，16例（35.6%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，1例死于化療后Ⅳ度骨髓抑制粒細胞缺乏引起的感染性休克。余患者應(yīng)用粒細胞刺激因子、對癥輸注紅細胞懸液及機采血小板后病情好轉(zhuǎn)。對于非血液學不良反應(yīng)，CHOPE方案化療的患者10例（50.0%）出現(xiàn)消化道反應(yīng)，6例（30.0%）出現(xiàn)肝功能損傷，2例（10.0%）出現(xiàn)心臟毒性。CHOPE-L方案化療的患者28例（62.2%）出現(xiàn)消化道反應(yīng)，10例（22.2%）出現(xiàn)肝功能損傷，4例（8.9%）出現(xiàn)心臟毒性。均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，無不良事件發(fā)生。由L-ASP引起的特殊不良反應(yīng)見表3。凝血功能異常者經(jīng)輸注血漿及冷沉淀后獲得改善，而膽固醇及三酰甘油升高者經(jīng)降脂治療，膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高者經(jīng)保肝治療后檢驗結(jié)果降至正常。2例誘發(fā)急性胰腺炎的患者經(jīng)禁食水、抑酸、抑制胰酶分泌及補液等對癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)。

表3 L-ASP相關(guān)不良反應(yīng)

3 討論

PTCL是一種臨床表現(xiàn)及生物學行為均具有明顯異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)腫瘤性疾病，它來源于胸腺不同階段的T細胞[6]。PTCL-U是PTCL中最常見的病理類型，包括了未能獨立分型的大部分淋巴結(jié)來源的PTCL[7]。針對PTCL-U的治療，CHOP方案仍作為最基礎(chǔ)化療方案在臨床中廣泛應(yīng)用。但相關(guān)臨床研究顯示，CHOP方案的CR率不足20%，且緩解期短，3年生存率低[8]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用CHOPE與CHOPE-L方案化療的患者，其有效率及3年生存率均較CHOP方案有所提高，尤其L-ASP的應(yīng)用，使得總有效率達68.9%，1、2、3年的總生存率分別達82.2%、62.2%及40.0%，應(yīng)用CHOPE-L方案化療的患者，近期療效及遠期生存均較CHOPE化療組高，差異有統(tǒng)計學意義。L-ASP屬于酶制劑類抗腫瘤藥物，取自大腸埃希菌，其主要作用機制是將血清中的門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨，使腫瘤細胞不能從血清中得到合成蛋白質(zhì)所必須的門冬酰胺，從而抑制腫瘤細胞的增殖。L-ASP還可以通過干擾腫瘤細胞DNA及RNA的合成使得腫瘤細胞增殖受抑[9]。應(yīng)用L-ASP也存在一定的不良反應(yīng)，有報道顯示，L-ASP可誘發(fā)過敏性休克及急性重型胰腺炎等嚴重并發(fā)癥[10]。但本研究45例應(yīng)用L-ASP，雖有凝血功能異常、肝功能損害、血脂異常等不良反應(yīng)發(fā)生，經(jīng)積極治療后，患者可耐受，受損情況可逆轉(zhuǎn)，并無危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生。因此L-ASP是治療PTCL-U安全有效的藥物。

國內(nèi)外研究表明，影響化療有效率及長期生存的相關(guān)因素各有不同。劉婷等[11]研究表明，Ki-67≤50%的患者化療有效率較高。Abramson等[12]研究顯示，臨床分期是影響患者近期療效的重要因素。本研究亦證明了上述結(jié)論，同時也發(fā)現(xiàn)結(jié)外侵犯0～1個及無骨髓侵犯患者化療有效率較高，可能與疾病診斷相對較早、腫瘤負荷相對較低有關(guān)。吳國林等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達≤80%及ECOG評分0～1分的PTCL-U患者2年生存率較高。由此可以看出，Ki-67無論在評價近期療效還是遠期生存方面都是重要的參考指標。Xie等[14]的研究顯示，IPI評分≤2分的患者3年生存率較高，與本研究結(jié)論相符。同時本文也通過Cox模型多因素分析得出IPI評分是影響本組病例生存的獨立預后因素，IPI評分>2分的患者較IPI評分≤2分的患者3年生存率明顯下降。

目前，PTCL-U尚無統(tǒng)一的治療標準，且療效尚不理想。歐洲一項新的研究結(jié)果顯示，CD52單抗阿侖單抗聯(lián)合氟達拉濱、米托蒽醌及環(huán)磷酰胺化療治療T細胞幼淋巴細胞白血病的總體有效率達92%[15]，因此阿侖單抗有望成為治療PTCL-U新的靶向藥物，且阿侖單抗聯(lián)合化療治療PTCL的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。姚遠等[16]的研究顯示，自體外周血造血干細胞移植支持下的大劑量化療將PTCL患者的5年生存率提升至58%。因此未來的研究重點應(yīng)提高對疾病分子生物學的研究以及靶向藥物的研發(fā)，同時盡早行造血干細胞移植，以延長患者生存時間。

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（收稿日期：2015-03-07 本文編輯：程 銘）