靜脈注射利福平治療老年肺結核患者的療效及對機體免疫的影響

朱喜增 翟玉峰 (南陽市中心醫(yī)院感染肝病科，河南 南陽 473009)

老年人群是結核病易感人群〔1〕。利福平是從鏈絲菌屬中提取的半合成抗生素，是目前治療肺結核最主要的藥物之一〔2〕。我國利福平的使用方式主要以口服制劑為主，但部分患者經(jīng)口服后可發(fā)生胃腸吸收功能障礙，從而影響療效〔3〕。近年市場上相繼推出利福平粉針劑及注射液，經(jīng)靜脈注射能有效保持血藥濃度，提高治療效果〔4〕。目前已有報道〔5〕表明靜脈注射利福平是安全有效的。然而關于其對老年肺結核患者治療后免疫功能的影響的研究甚少，本文將對老年肺結核患者傳統(tǒng)抗結核治療的基礎上靜脈注射利福平，并觀察其對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2011年1月至2013年1月收治的80例老年肺結核患者為研究對象，納入標準〔6〕:(1)年齡均≥60歲;(2)均符合中華醫(yī)學會結核病學會對肺結核的診斷標準;(3)均經(jīng)X線胸片診斷為肺部空洞，且痰涂片為結核桿菌陽性;(4)患者均簽署知情同意書;(5)所有病例均通過本院醫(yī)學倫理委員會審批。同時排除嚴重肝、腎、心功能不全、塵肺疾病、精神障礙、肺外結核、哺乳期及妊娠期等患者。其中男45例，女35例，年齡60～84〔平均(75.23±4.87)〕歲，分層隨機分組法將患者分為對照組及觀察組各40例。對照組男21例，女19例，平均年齡(76.12±4.67)歲;觀察組男24例，女16例，平均年齡(74.34±4.57)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組口服異煙肼(山西亨瑞達制藥公司)0.4 g/d，吡嗪酰胺(成都錦華制藥有限公司)0.5 g/次，3次/d，乙胺丁醇(大連美羅藥業(yè)有限公司)0.5 g/次，3次/d，觀察組在對照組的基礎上給予利福平(沈陽雙鼎制藥有限公司)靜脈注射，將0.6 g利福平加入250 ml生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，3個月為1個療程。

1.2.2 炎癥因子水平測定 兩組患者治療前、療程結束后采集靜脈血液3 ml離心處理后，分別采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定、白細胞介素(IL－6)、IL－10、腫瘤壞死因子(TNF)－α 水平，試劑盒由上?？婆d商貿有限公司提供，操作過程嚴格按照說明進行。另于治療前后采用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的EPICS?ALTRATM型流式細胞儀測定患者外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)。

1.3 療效評價(1)細菌學判斷標準〔7〕:連續(xù)3次痰液培養(yǎng)為陰性，或連續(xù)2個月痰菌培養(yǎng)為轉陰未復陽者。(2)病灶吸收情況〔8〕:采用X胸片觀察患者病灶吸收情況，顯著吸收:病灶吸收大于原病灶1/2;吸收:病灶吸收少于原病灶1/2;無變化:病灶無吸收;惡化:病灶增大或擴大。吸收率=(顯著吸收+吸收)/總病例×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組不同治療時間段痰菌情況分析 觀察組治療1、2、3個月痰菌轉陰率分別為40.00%、75.00%、90.00% 顯著高于對照組的20.00%、60.00%、70.00%(P＜0.05)。

2.2 兩組不同治療時間段病灶吸收情況分析 觀察組治療1、2、3個月病灶吸收率顯著高于對照組(均P＜0.05)。見表1。

2.3 兩組不同治療時間段炎癥因子水平分析 兩組患者治療后T淋巴細胞中CD4+T細胞比例、CD4+/CD8+比率以及IL-6、IL-10、TNF-α均顯著低于治療前，而治療后觀察組各指標低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組不同治療時間段病灶吸收情況分析 〔(n)，%，n=40〕

表2 兩組不同治療時間段炎癥因子分析(±s，n=40)

表2 兩組不同治療時間段炎癥因子分析(±s，n=40)

與同組治療前比較:1)P＜0.05;與對照組治療后比較:2)P＜0.05

組別 時間 CD4+(%) CD4+/CD8+ IL-6(μmol/L) IL-10(μmol/L) TNF-α(μmol/L)觀察組 治療前 52.52±10.24 1.95±0.72 6.31±2.42 3.84±1.43 22.12±7.55治療后 60.32±10.21)2) 1.42±0.641)2) 2.23±1.431)2) 1.22±1.411)2) 7.64±2.451)2)對照組 治療前 51.61±11.22 1.89±0.85 5.92±2.11 3.94±1.33 22.19±8.42治療后 42.8±10.31) 1.72±0.321) 4.23±1.101) 2.85±1.121) 12.32±3.491)

2.4 不良反應 治療過程中兩組均無嚴重不良反應發(fā)生，其中對照組共發(fā)生不良反應8例(20.0%)，其中肝功能異常3例、胃腸道反應3例、視物模糊1例、頭痛眩暈1例;觀察組共發(fā)生不良反應10例(25.0%)，其中肝功能異常3例、胃腸道反應4例、視物模糊2例、頭痛眩暈1例。兩組不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.290，P=0.256)。

3 討論

肺結核發(fā)病過程可分為初始期、T細胞反應期、共生期及細菌外繁殖傳播期〔9〕。T淋巴細胞介導的免疫反應對肺結核病情進展及轉歸均產生一定的影響〔10〕。CD4+T淋巴細胞分泌淋巴因子、激活巨噬細胞，在殺滅結核桿菌方面起到重要作用〔11〕;CD8+T淋巴細胞在免疫調節(jié)中發(fā)揮細胞毒作用，能夠溶解失去免疫活性的靶細胞促使結核桿菌暴露，在清除結核桿菌上起到重要的作用〔12〕。當機體感染結核分枝桿菌后，其在組織細胞內大量生長繁殖，從而引起機體炎癥反應及破壞機體免疫系統(tǒng)。肺結核分枝桿菌屬于胞內感染菌，可刺激機體外周血T淋巴細胞大量產生炎癥因子IL-6、IL-10及TNF-α并作用于肺部，導致肺部出現(xiàn)病理生理性改變〔13〕。免疫損害可導致受抑制的分枝桿菌再度活躍及繁殖，從而使大量分枝桿菌從液化的病灶中釋放并傳播。宿主免疫機制對肺結核分枝桿菌生長及繁殖起到重要的作用，提高宿主免疫功能可抑制分枝桿菌復制及生長，從而有利于患者病情轉歸。

利福平是首選抗結核藥物，具有廣譜殺菌功效，能有效抑制細菌在宿主細胞中大量繁殖。相關資料顯示〔14〕，靜脈注射利福平30 min后血藥濃度可達到最高峰，使藥物能直接參與血液循環(huán)，并廣泛分布全身，使機體各器官藥物濃度可達到最佳水平，從而提高治療效果。另有研究〔15〕表明利福平能有效殺滅結核分枝桿菌，促使機體分泌CD4+、CD8+細胞，增加Th17細胞的數(shù)量，抑制IL-6、IL-10及TNF-α炎癥因子水平，使機體免疫能力得以恢復。Shastri等〔16〕認為利福平能增強T細胞免疫應答反應，促進患者康復。Abubakar等〔17〕認為利福平可增加Th17細胞數(shù)量，改善機體內環(huán)境紊亂狀態(tài)，抑制炎癥因子產生，恢復患者機體免疫功能。

本研究與董全勇等〔18〕采用利福平靜脈注射治療肺結核的結果一致，提示了利福平靜脈注射能直接入血，使血液中藥物濃度增強，增加殺菌能力，從而促使痰菌轉陰、空洞愈合及病灶吸收〔19〕。此外，本研究與李丹等〔20〕一致，提示利福平可調節(jié)老年患者機體功能，增強患者抵抗疾病能力、增加機體自然修復功能，抑制結核分枝桿菌復制及繁殖，有利于患者預后。

綜上所述，利福平靜脈注射能增強血液中藥物濃度，增加殺菌能力，可有效改善老年肺結核患者機體免疫水平，提高治療效果。

1 覃 偉，銀春蓮，楊 莉，等.酶聯(lián)免疫斑點試驗對活動性結核病的診斷價值〔J〕.廣西醫(yī)學，2012;34(11):1466-8.

2 胡良安，王曉虹，劉金華，等.結核性胸膜炎患者胸液中CD4+CD25+FoxP3+調節(jié)T細胞抑制抗結核免疫〔J〕.中國老年學雜志，2012;32(1):17-9.

3 侯江厚，李 琦，陸 宇，等.免疫制劑輔助治療耐多藥結核分枝桿菌感染動物模型的初步研究〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2012;35(12):911-4.

4 Sagar T，Singh NP，Kashyap B.Current status of multidrug resistant tuberculosis in a tertiary care hospital of East Delh〔J〕.J Postgrad Med，2013;59(3):173-6.

5 Farhat MR，Shapiro BJ，Kieser KJ.Genomic analysis identifies targets of convergent positive selection in drug-resistant Mycobacterium tuberculosis〔J〕.Nat Genet，2013;45(10):1183-9.

6 Jo KW，Hong Y，Jung YJ.Incidence of tuberculosis among anti-tumor necrosis factor users in patients with a previous history of tuberculosis〔J〕.Respir Med，2013;107(11):1779-802.

7 中華醫(yī)學會結核病學分會.中國結核病分類法〔J〕.中華結核和呼吸雜志，1998;21(12):716-7.

8 邱振綱，朱宇珍，黃才斌，等.TLR2對小鼠IL-17分泌的影響及其在抗結核免疫中的作用〔J〕.臨床肺科雜志，2012;17(11):2016-21.

9 馬秀清，陳良安，李春筍，等.結核抗體檢測在老年肺結核診斷中的應用價值〔J〕.中華老年多器官疾病雜志，2011;10(2):146-8.

10 張馨赟，蔣衛(wèi)民，朱小珍，等.人類免疫缺陷病毒感染者CD4+T淋巴細胞計數(shù)與結核分枝桿菌共感染的相關性〔J〕.中華傳染病雜志，2012;30(6):363-7.

11 忻小和，錢五四.肺結核患者CD4、CD8淋巴細胞變化分析〔J〕.中國防癆雜志，2005;27(2):111-2.

12 雷建平.正確認識CD8細胞在結核病免疫治療效果評價中的意義〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2003;26(2):112-3.

13 李恒德，左建宏，王麓山，等.結核分枝桿菌耐藥機制研究進展〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013;13(11):2175-81，2171.

14 馬 榮，陳 振，張惠勇，等.兔血漿利福平的反相高效液相色譜分析及藥代動力學研究〔J〕.寧夏醫(yī)科大學學報，2014;36(1):25-8.

15 Liu W，Yang J，Chi PD.Evaluating the clinical significance of serum HE4 levels in lung cancer and pulmonary tuberculosis〔J〕.Int J Tuberc Lung Dis，2013;17(10):1346-53.

16 Shastri S，Naik B，Shet A.TB treatment outcomes among TB-HIV co-infections in Karnataka，India:how do these compare with non-HIV tuberculosis outcomes in the province〔J〕.BMC Public Health，2013;13(1):838-9.

17 Abubakar I，Pimpin L，Ariti C.Systematic review and meta-analysis of the current evidence on the duration of protection by bacillus Calmette-Guérin vaccination against tuberculosis〔J〕.Health Technol Assess，2013;17(37):371-2.

18 董全勇.利福平注射液治療初治重癥肺結核的近期療效觀察〔J〕.臨床肺科雜志，2012;17(12):2296-7.

19 韓 偉，李振魁，郭玉鳳，等.利福平注射液在肺結核治療中的效果觀察〔J〕.臨床肺科雜志，2009;14(1):63-4.

20 李 丹，杜德兵，何 建，等.烏體林斯對初治菌陽肺結核患者血清IFN-γ、IL-10水平的影響及療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011;21(2):216-9.