拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療老年失代償期乙肝后肝硬化的臨床療效

楊崎恩 蔣亦明 孫 彤 陳仁芳 陸宇紅 (無錫市第五人民醫(yī)院感染科，江蘇 無錫 214000)

失代償期乙肝后肝硬化缺乏有效的抗病毒手段?？共《局委熆梢匝泳彶∏榈倪M展，提高患者的生存質(zhì)量〔1〕。干擾素治療可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)肝炎發(fā)作或病情加重等不良反應(yīng)，出于安全考慮，一般不建議肝硬化患者采用干擾素進行抗病毒治療。核苷類藥物的出現(xiàn)給此類患者帶來了希望，但長期使用核苷類藥物會帶來病毒耐藥的發(fā)生，導(dǎo)致病情加重制約了此類藥物的應(yīng)用。本研究觀察拉米夫定(LAM)初始聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)和單用LAM對老年失代償期乙肝后肝硬化患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源 從2008～2011年我院住院及門診的失代償期乙肝后肝硬化患者(均未曾用核苷類藥物抗病毒治療過)中，選取HBV DNA陽性患者30例作為觀察組:男19例，女11例，年齡61～78(平均67.9)歲，其中HBeAg陽性14例，HBeAg陰性16例，HBV DNA(5.86±1.78)log10拷貝/ml，Child-Pugh分級〔2〕:A 級7例，B級9例，C級14例，積分(10.8±0.8)。同期選擇26例作為對照組:男17例，女9例，年齡60～74(平均65.4)歲，其中HBeAg陽性12例，HBeAg陰性14例，HBV DNA(5.76±1.69)log10拷貝/ml，Child-Pugh分級:A 級5例，B級10例，C級11例，積分(10.6±0.7)，兩組患者具有可比性。上述病例均符合2000年西安會議修訂的病毒性肝炎防治方案診斷標(biāo)準(zhǔn)，并同時排除感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、惡性腫瘤、糖尿病等。排除重度黃疸(總膽紅素＞171 μmol/L)、Ⅱ級以上肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征經(jīng)治療無效者。所有患者均被告知長期服藥、病毒耐藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及病情變化，并簽署知情同意書。該研究獲得江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 觀察組:LAM 100 mg/d(中國·蘇州·葛蘭素史克有限公司)清晨頓服，ADV 10 mg/d(名正膠囊·中國·江蘇連云港·正大天晴藥業(yè)股份有限公司)臨睡前頓服。對照組:LAM 100 mg/d(中國·蘇州·葛蘭素史克有限公司)清晨頓服。兩組常規(guī)給予保肝、利尿、降門脈壓治療，療程均96 w。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前及治療后每3個月觀察HBVDNA水平、HBeAg陰轉(zhuǎn)、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換情況，治療每2 w檢測肝功能、腎功能、凝血時間(PT)，同時觀察臨床癥狀、藥物不良反應(yīng)及病死率。肝腎功能檢測采用Olypas2700全自動生化分析儀測定;HBV DNA由羅氏Lightcycle基因熒光定量分析儀檢測，HBV DNA試劑盒由上?？迫A生物工程有限公司提供(結(jié)果判定拷貝數(shù)＜500為陰性);乙肝病毒血清標(biāo)志物(HBVM)應(yīng)用1235時間分辨熒光免疫分析儀檢測;PT由法國Stago STA全自動血凝儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS14.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 治療過程中，觀察組共死亡6例，病死率20.0%(6/30)，其中2例死于消化道出血;1例死于原發(fā)性肝癌;1例死于大腸埃希菌敗血癥，2例死于肝腎綜合征。對照組共死亡10例，病死率38.5%(10/26)，其中4例死于消化道出血，2例死于原發(fā)性腹膜炎，1例死于肝腎綜合征，2例死于原發(fā)性肝癌，1例死于肝性腦病。兩組病死率無顯著差異(χ2=2.33，P＞0.05)。觀察組70.0%(21/30)患者治療后乏力、納差、腹脹等癥狀緩解或消失，對照組53.8%(14/26)患者治療后病情持續(xù)穩(wěn)定，兩組在病情緩解率上亦無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.55，P ＞0.05)。

2.2 肝功能指標(biāo)復(fù)常情況 兩組治療24、48、96 w時，患者肝功能、凝血酶原活動度(PTA)復(fù)常率均有明顯改善。治療96 w時觀察組Child-Pugh積分由治療前(10.8±0.8)降至(5.2±0.6)，對照組Child-Pugh積分由治療前(10.6±0.7)降至(5.4±0.5)，兩組 Child-Pugh積分無明顯差異(t=1.344 9，P＞0.05)，(均剔除死亡病例)。見表1。

2.3 血清學(xué)變化情況 觀察組24、48、96 w時HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率分別為14.3%(2/14)、14.3%(2/14)、21.4%(3/14)，對照組24、48、96 w時HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率分別為16.7%(2/12)、25.0%(3/12)、25.0%(3/12)，兩組 24、48、96周HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率相比無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.142 3、0.036 7、0.063，P＞0.05)。觀察組患者HBV DNA水平顯著下降，24、48、96 w 分別有 80.0%(24/30)、86.7%(26/30)、80.0%(24/30)在檢測水平以下(＜500拷貝/ml)，對照組患者HBV DNA水平下降在檢測水平以下，24、48、96 w分別有76.9%(20/26)、69.2%(18/26)、53.8%(14/26)，兩組 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率在24、48 w時無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.078 3、2.514 9，P ＞0.05)，但在96 w 時出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.368 1，P ＜0.05)。隨著療程延長，對照組中在48 w、96 w末時分別共有2例、6例患者出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽，分別占對照組10.0%(2/20)、30.0%(6/20)，經(jīng)過核苷類藥物耐藥檢測均出現(xiàn)YMDD變異，加用ADV后，其中4例因為肝衰竭及出現(xiàn)并發(fā)癥死亡，其余4例分別在加藥后12～24 w時再次出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn);而觀察組未發(fā)現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽。HBV DNA變化情況。見表2。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組在48、96 w末時分別共有3例(10.0%)、4例(13.3%)患者出現(xiàn)血清肌酐升高，其中2例死于肝腎綜合征。對照組在 48、96 w末時分別共有 2例(7.7%)、3例(11.5%)出現(xiàn)血清肌酐升高，其中1例死于肝腎綜合征。兩組在血清肌酐升高率上無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.041，P＞0.05)。觀察組和對照組分別有3例、2例出現(xiàn)輕度腹瀉，后自行緩解，兩組均未發(fā)生其他明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療不同時段肝功能指標(biāo)、PT變化(±s)

表1 兩組患者治療不同時段肝功能指標(biāo)、PT變化(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05

檢測指標(biāo) 治療前24 w 48 w 96 w觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 178.5±34.8 172.9±37.3 82.9±23.9 75.8±25.7 4 4 16.5±4.2 13.2±3.7 14.7±3.3 5.5±25.1 47.8±22.4 42.6±21.8 52.1±23.6總膽紅素(mol/L) 82.8±39.7 86.1±37.4 41.9±34.7 45.2±32.8 32.9±12.7 38.5±13.8 28.4±7.91) 34.1±8.3白蛋白(g/L) 27.8±5.7 26.9±6.8 33.4±5.7 31.3±4.9 37.2±4.1 34.8±4.5 38.4±4.2 36.6±3.9 PT(s) 22.4±3.5 21.9±4.1 17.3±3.6 18.5±4.5 14.1±4.

表2 兩組HBVDNA下降值、HBVDNA陰轉(zhuǎn)變化情況(±s)

表2 兩組HBVDNA下降值、HBVDNA陰轉(zhuǎn)變化情況(±s)

組別 n HBV DNA下降值(log拷貝/ml)HBVDNA陰轉(zhuǎn)〔n(%)〕24 w 48 w 96 w 24 w 48 w 96 w觀察組 30 3.67±1.32 3.73±1.34 3.79±1.36 24(80.0) 26(86.7) 24(80.0)對照組 26 3.01±1.12 3.07±1.23 3.08±1.27 20(76.9) 18(69.2) 14(53.8)t或 χ2/P 值 2.001/＞0.05 1.909/＞0.05 2.009/＜0.05 0.078 3/＞0.05 2.514 9/＞0.05 4.368 1/＜0.05

3 討論

失代償期乙肝后肝硬化的治療重點以持續(xù)抑制HBV復(fù)制、改善肝功能、延緩疾病進展、降低并發(fā)癥的發(fā)生和提高生存率為目標(biāo)〔2〕。LAM具有強力抑制HBV復(fù)制的作用，可迅速降低患者血清HBV DNA水平〔3〕。LAM也是最早用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的核苷類藥物，安全監(jiān)視時間最長，但LAM基因耐藥每年以14%～32%遞增，第5年后高達60%～70%〔4〕。失代償期乙肝后肝硬化患者抗病毒治療是個長期的過程，在此期間發(fā)生耐藥的比例也逐年增加〔5〕。有研究LAM治療CHB伴有明顯肝纖維化或肝硬化患者，結(jié)果提示早期應(yīng)用LAM可延緩肝纖維化或肝硬化病情進展和減少肝癌的發(fā)生。但LAM治療(6～12)個月后可出現(xiàn)耐藥相關(guān)變異。部分肝硬化患者因耐藥變異導(dǎo)致肝病惡化〔6〕。由于LAM與ADV沒有交叉的耐藥變異位點，聯(lián)合用藥可能提高基因屏障，預(yù)防或降低耐藥性的發(fā)生，提高抗病毒療效〔7，8〕。有國際多中心研究結(jié)果顯示，LAM與ADV初始聯(lián)合治療可以有效地抑制HBV復(fù)制，且耐藥發(fā)生率低，安全性好〔9，10〕。亦有研究顯示 LAM聯(lián)合ADV，在乙型肝炎肝硬化患者中也可取得有效的病毒抑制以及肝功能改善〔11〕。ADV可用于YMDD變異的乙型肝炎失代償期肝硬化患者〔12〕，大部分患者血清HBVDNA載量下降(3～4)×log10拷貝/ml，肝功能穩(wěn)定或改善。28%患者在治療48 w出現(xiàn)血清肌酐水平增高，但難以判斷該腎臟不良反應(yīng)是與ADV有關(guān)還是與肝臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

目前對老年失代償期乙肝后肝硬化的核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用的報道較少。本研究提示LAM聯(lián)合ADV治療老年失代償期乙肝后肝硬化患者，能有效快速抑制病毒，改善肝功能，尤其在長期抗病毒中，可以減少病毒耐藥的發(fā)生。且老年肝硬化失代償期患者使用ADV是安全的，治療劑量并不特別引起腎功能損害。但本研究病例數(shù)較少，還需更多病例和更長期的臨床觀察進一步研究。

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