丁苯酞聯(lián)合高壓氧治療老年血管性癡呆的作用機(jī)制

張曉紅 杜雙霞 盧 波 呂志坤 唐 彥 馮志霞 (保定市第二中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 072750)

血管性癡呆(VD)常見于老年患者，且男性發(fā)病率高于女性〔1〕，疾病呈漸進(jìn)性發(fā)展。目前對(duì)于VD尚無特效藥物，臨床治療主要以提高患者認(rèn)知功能、改善患者病癥為主。丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的心腦血管病藥物，通過阻斷缺血性腦損傷組織病理緩解，改善腦血管血流量，減少梗死病灶面積，提高患者的認(rèn)知功能。本研究采用丁苯酞聯(lián)合高壓氧治療老年VD患者，觀察患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的改善情況，并初步探討其可能的作用機(jī)制，以期為臨床治療提供較為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年12月我院收治的80例老年 VD患者，男 52例，女 28例;年齡 62～81〔平均(71.4±7.4)〕歲;病程6～31個(gè)月，平均(21.7±9.2)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合VD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕;(2)頭部CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)為多發(fā)性腔隙狀態(tài)或多灶性腦梗死，且發(fā)病3個(gè)月內(nèi)伴有癡呆，持續(xù)3個(gè)月以上;(3)腦血管疾病病情穩(wěn)定，發(fā)病前患者無認(rèn)知障礙;(4)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查〔3〕(MMSE量表)10～20分;(5)缺血指數(shù)量表〔4〕(Hachinski評(píng)分)≥7分;(6)取得患者或家屬同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)阿爾茨海默或MMSE量表＜10分者;(2)語言表達(dá)障礙或重度失語者;(3)伴有心、腎、肝等重要器官病變;(4)伴有嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病者;(5)其他精神疾病者或?qū)η鄄擞羞^敏史者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各40例，實(shí)驗(yàn)組男25例，女15例;平均年齡(71.2±7.2)歲，病程(21.2±7.5)個(gè)月。對(duì)照組男27例，女13例;平均年齡(72.1±9.3)歲，病程(22.1±9.3)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括降血壓、調(diào)血脂、抗血小板以及控制血糖等;對(duì)照組給予高壓氧聯(lián)合治療，采用多人艙，設(shè)定壓力0.2 MPa，加壓時(shí)間10～20 min，減壓時(shí)間20～30 min，穩(wěn)壓時(shí)面罩吸氧60 min，吸氧 30 min后休息10 min，1次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)，0.2 g/次，3次/d，空腹服用。兩組患者療程均為3個(gè)月，治療期間要求患者堅(jiān)持日?；顒?dòng)，如電視、書報(bào)、交談等，鼓勵(lì)患者積極參與外界社會(huì)活動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo)兩組患者均于3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià):(1)采用MMSE量表對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力五個(gè)方面;癡呆嚴(yán)重程度分級(jí)方法:輕度，MMSE≥21分;中度，MMSE 10～20分;重度MMSE≤9分。(2)日常生活活動(dòng)能力采用日常生活活動(dòng)量表〔5〕(ADL)評(píng)價(jià)，量表滿分100分，＜20分為極嚴(yán)重功能缺陷，生活完全需要依賴;20～40分為生活需要很大幫助;40～60分為生活需要幫助;＞60分為生活基本自理。(3)癡呆程度采用臨床癡呆評(píng)定量表〔6〕(CDR)，評(píng)定的領(lǐng)域包括記憶、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會(huì)交往能力、家庭生活和個(gè)人業(yè)余愛好、獨(dú)立生活自理能力等六項(xiàng)功能，根據(jù)總的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將六項(xiàng)能力的評(píng)定綜合成一個(gè)總分，其結(jié)果以0，0.5，1，2，3分表示，分別判定為正常，可疑，輕，中，重度等五級(jí)。(4)分別治療前后取患者靜脈血5 ml，高速離心分離血清和血漿后進(jìn)行檢測(cè)，黃嘌呤氧化酶法測(cè)定血清超氧化物歧化酶(SOD)活力，采用硫代巴比妥酸化學(xué)比色法測(cè)定血清丙二醛(MDA)含量，相關(guān)試劑盒均購(gòu)至南京建成生物工程研究所。收集患者血漿，采用ELISA法檢測(cè)患者血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、細(xì)胞間黏附分子-1(IGAM-1)水平，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，相關(guān)試劑盒購(gòu)至西格瑪公司;所有操作參考說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用秩和檢驗(yàn)分析樣本間的差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MMSE、ADL、CDR評(píng)分比較 兩組患者治療3個(gè)月后MMSE、ADL評(píng)分顯著上升，CDR評(píng)分均顯著降低(P＜0.05);其中實(shí)驗(yàn)組MMSE、ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，CDR評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后SOD活力、MDA含量比較 治療3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組SOD顯著高于對(duì)照組，MDA顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血漿TGF-β、IGAM-1、IGF-1水平比較 兩組患者治療3個(gè)月后血漿TGF-β、IGF-1水平顯著升高，IGAM-1顯著降低(P＜0.05)，其中實(shí)驗(yàn)組各指標(biāo)水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后MMSE、ADL、CDR評(píng)分比較(分，±s，n=40)

表1 兩組患者治療前后MMSE、ADL、CDR評(píng)分比較(分，±s，n=40)

與治療前比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組比較:2)P＜0.05;下表同

MMSE ADL CDR實(shí)驗(yàn)組 治療前組別 時(shí)間16.54±2.47 36.75±8.67 1.84±0.43治療3個(gè)月后22.52±5.731)2)56.36±7.491)2)0.87±0.151)2)對(duì)照組 治療前 16.81±3.31 37.41±9.01 1.93±0.47治療3個(gè)月后 19.37±4.071)47.61±8.611)1.18±0.261)

表2 兩組患者治療前后SOD活力、MDA含量、血漿TGF-β、IGAM-1、IGF-1水平比較(±s，n=40)

表2 兩組患者治療前后SOD活力、MDA含量、血漿TGF-β、IGAM-1、IGF-1水平比較(±s，n=40)

組別 時(shí)間 SOD(nU/ml) MDA(nmol/ml) TGF-β(ng/ml) IGAM-1(ng/ml) IGF-1(ng/ml)實(shí)驗(yàn)組 治療前 75.49±11.42 6.27±0.79 22.76±8.47 308.49±57.38 6.71±1.26治療3個(gè)月后 121.3±21.71)2) 3.04±0.461)2) 29.17±9.131)2) 213.63±41.271)2) 15.49±5.581)2)對(duì)照組 治療前 77.14±12.37 6.41±0.84 21.87±7.84 318.34±60.34 7.01±1.69治療3個(gè)月后 97.81±17.831) 4.79±0.531) 26.69±8.841) 273.72±56.941) 11.74±6.931)

3 討論

VD是目前唯一可在早期進(jìn)行防治的癡呆型疾病。導(dǎo)致VD的因素較多，如腦動(dòng)脈硬化、血液黏稠度增加、脂代謝紊亂等原因引發(fā)腦組織灌流量降低，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)因缺氧缺血增加腦內(nèi)葡萄糖水平，進(jìn)而增加自由基和乳酸的形成。由于自由基和乳酸神經(jīng)毒性較高，長(zhǎng)時(shí)間聚集會(huì)降低腦代謝率〔7〕，導(dǎo)致患者思維變緩、認(rèn)知功能降低，最終演變成血管性癡呆。

目前對(duì)VD的治療主要針對(duì)血管疾病等原發(fā)病、改善認(rèn)知功能和行為、精神控制;但是仍未形成統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。高壓氧是通過在1個(gè)以上大氣壓的環(huán)境中進(jìn)行純氧呼吸的治療方法，已廣泛用于各種神經(jīng)外科疾病治療。國(guó)外研究〔8〕稱高壓氧對(duì)老年血管性疾病具有一定治療效果，并且證實(shí)治療VD的主要機(jī)制是:(1)提高損傷腦組織處氧分壓，改善缺氧狀態(tài)和血供，加快腦組織代謝。(2)降低腦血管通透性，減少滲出，改善微循環(huán)。(3)降低血液黏稠度和紅細(xì)胞比積，減少血栓形成和促進(jìn)血栓溶解。(4)緩解腦組織再灌注損傷，降低自由基的損害。吳玉彬等〔9〕研究亦證實(shí)高壓氧能夠提高血腦屏障的通透性，從而提高藥物利用率、增加療效的目的。丁苯酞是從芹菜籽中提取的正丁基苯肽，能夠通過血腦屏障發(fā)揮作用。丁苯酞的作用機(jī)制是阻斷腦損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)，改善患者腦血流量和抑制血小板聚集，縮小梗死灶的面積，進(jìn)而提高患者記憶、認(rèn)知以及行為功能。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)也顯示丁苯酞能夠顯著提高VD大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力;徐書雯等〔10〕研究顯示丁苯酞能夠顯著降低卒中后患者抑郁的發(fā)生率，有效改善患者異常情緒情況。

本研究結(jié)果說明高壓氧聯(lián)合丁苯酞能夠改善患者認(rèn)知功能和行為能力，降低患者癡呆程度，與吳娟等〔11〕報(bào)道一致。SOD是體內(nèi)主要的自由基，能夠保護(hù)組織免受過氧化和自由基的損傷，常作為機(jī)體自由基清除的指標(biāo)之一。MDA是機(jī)體脂質(zhì)過氧化的毒性產(chǎn)物，其含量間接反映出組織細(xì)胞損傷程度。目前研究證實(shí)腦組織含有豐富不飽和脂肪酸，容易受到自由基的損傷。本研究說明丁苯酞聯(lián)合高壓氧的作用機(jī)制可能與其改善腦組織代謝水平，發(fā)揮抗氧化作用減少自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷有關(guān)。

TGF-β是常見的抗炎因子，通過穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、拮抗興奮性氨基酸神經(jīng)毒性和抗氧化抑制細(xì)胞凋亡的途徑環(huán)節(jié)腦缺血損傷。IGF-1是一種內(nèi)源性抗凋亡和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子;能夠提高神經(jīng)元的活性，抑制其凋亡;IGF-1能夠保護(hù)受損的神經(jīng)元，還能降低血管阻力降低氧自由基的水平〔12〕;而IGF-1水平降低亦被認(rèn)為是VD患者認(rèn)知功能障礙加重的主要原因〔13〕。黏附于內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥細(xì)胞是導(dǎo)致繼發(fā)炎癥的主要環(huán)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞黏附后能夠增加前列腺素、內(nèi)皮素和血栓素等釋放，增加血腦屏障通透性，使腦缺血程度加重。而上述反應(yīng)主要體現(xiàn)于IGAM-1水平增加。本研究IGAM-1水平降低則證實(shí)VD患者腦組織得到一定程度保護(hù)，從而改善認(rèn)知功能。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合高壓氧能夠提高VD患者認(rèn)知功能和生活能力，其作用機(jī)制可能與降低氧自由基、炎癥因子，進(jìn)而保護(hù)腦組織細(xì)胞功能有關(guān)。

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