參芍口服液對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者血清血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的影響

張 琦 李映雪 尚小明 劉曉堃 薛忠文 韓全樂(lè) (唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)三科，河北 唐山 063000)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)治療的一種重要手段。但介入術(shù)后還可能出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄或未行介入治療的其他冠狀動(dòng)脈病變有可能逐漸加重，出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄的粥樣斑塊病變。支架內(nèi)再狹窄是局部血管損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損，必然引起內(nèi)皮細(xì)胞分泌和釋放多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，是PCI術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的原因之一〔1，2〕。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及功能，糾正血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的紊亂，是目前藥物治療CAD及PCI術(shù)后的新熱點(diǎn)。本研究應(yīng)用具有活血化瘀、化痰通脈功效的參芍口服液治療，觀察其對(duì)PCI術(shù)后患者血清血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年5月1日至2012年3月30日入住唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科部分接受PCI治療的CAD患者1 023例，并已剔除了資料不完整的病例。1 023例PCI術(shù)后患者按隨機(jī)對(duì)照原則分入常規(guī)服藥組514例和參芍口服液組509例，常規(guī)服藥組:術(shù)后皮下注射低分子肝素5 000 U，每12 h 1次，連續(xù)5～7 d;服用氯吡格雷75 mg，每日1次，至少服用15個(gè)月;長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg，每日1次;長(zhǎng)期服用立普妥20 mg，每日1次;在術(shù)后用藥基礎(chǔ)上根據(jù)患者個(gè)體情況常規(guī)服用血管擴(kuò)張劑、降壓藥或降糖藥等。參芍口服液組:在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用參芍口服液(批準(zhǔn)文號(hào):冀藥制字Z20050957，由唐山工人醫(yī)院制劑室提供)，10 ml，每日3次。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)(1SFC)及世界衛(wèi)生組織(WHO)臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》(1979年)〔3〕。入選標(biāo)準(zhǔn)為既往未接受過(guò)PCI術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、本次住院有冠心病介入治療指征并行血管支架植入患者。排除重度神經(jīng)官能癥;合并重度高血壓;嚴(yán)重心肺功能不全;重度心律失常;嚴(yán)重肝、腎、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病;外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者;18歲以下;妊娠或哺乳期婦女。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 采用ELISA方法測(cè)定血清中血管活性物質(zhì):內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血栓素B2(TXB2)及細(xì)胞因子:白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組的性別比例、平均年齡、糖尿病比例、腦卒中比例、高血壓比例、吸煙比例、飲酒比例以及平均收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、葡萄糖(Glu)水平兩組差異無(wú)顯著性(表1)。

2.2 兩組患者用藥前后血管活性物質(zhì)水平 用藥前兩組患者檢測(cè)指標(biāo)水平均偏高，用藥后兩組患者上述指標(biāo)均呈下降趨勢(shì)。用藥12 w時(shí)參芍口服液組與常規(guī)服藥組同期相比，ET、AngⅡ、TXB2水平降低更顯著(均P＜0.05)(表2)。

2.3 兩組患者用藥前后細(xì)胞因子水平 見表3。用藥前兩組患者IL-6、TNF-α和TGF-β1水平均偏高，用藥后兩組患者上述指標(biāo)均呈現(xiàn)降低趨勢(shì)。用藥12 w時(shí)參芍口服液組血清IL-6和TGF-β1水平較同期常規(guī)服藥組患者降低更顯著(均P＜0.05)。

2.4 藥物不良反應(yīng) 參芍口服液組2例原有慢性胃炎患者服藥1 w后有胃部不適，經(jīng)對(duì)癥處理后消失;常規(guī)服藥組1例服藥后面紅、頭痛、頭暈，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失。兩組治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)檢查均無(wú)異常。

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

組別 n 性別 年齡 糖尿病 腦卒中 高血壓 體重指數(shù) 收縮壓 舒張壓(男/女)(歲)(%)(%)(%)(kg/m2)(mmHg)(mmHg)常規(guī)服藥組 514 441/73 65.5±7.8 24.71 5.07 55.84 26.0±3.1122.9±16.6 76.1±11.4參芍服藥組 509 438/71 65.6±7.9 27.37 5.56 53.91 26.1±3.2 121.3±17.3 75.4±10.6 P值 0.849 6 0.803 2 0.338 2 0.731 2 0.540 5 0.942 5 0.139 7 0.35 n TCHDL-CLDL-CTGGlu吸煙飲酒組別(mmol/L)蛋白(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(%)(%)常規(guī)服藥組 514 5.12±1.02 1.03±0.25 2.43±0.81 1.75±1.275.94±1.90 70.98 40.35參芍服藥組 509 5.14±0.96 1.02±0.26 2.41±0.76 1.70±0.94 5.88±2.08 69.65 41.67 P值 0.501 4 0.811 0.677 5 0.467 7 0.452 7 0.645 9 0.731 2

表2 兩組患者血管活性物質(zhì)水平比較(±s，ng/L)

表2 兩組患者血管活性物質(zhì)水平比較(±s，ng/L)

與用藥前比較:1)P＜0.05;與常規(guī)服藥組同期相比:2)P＜0.05，下表同

組別 n ET AngⅡ TXB2常規(guī)服藥組514用藥前 137.48±16.34 62.37±6.21 231.82±26.71用藥4 w 102.39±14.821)43.29±5.371)168.88±18.011)用藥12 w 90.52±12.371)36.72±4.341)128.65±12.161)參芍口服液組509用藥前 142.48±16.72 61.72±6.61 239.19±27.76用藥4 w 99.53±15.851)44.78±5.521)159.13±18.741)用藥12 w 72.47±11.971)2)23.57±4.581)2)103.68±11.191)2)

表3 兩組患者細(xì)胞因子水平比較(±s)

表3 兩組患者細(xì)胞因子水平比較(±s)

組別 n IL-6(pg/ml)TNF-α(ng/ml)TGF-β1(μg/L)常規(guī)服藥組514用藥前 49.61±5.53 42.87±5.91 36.32±8.76用藥4 w 47.22±5.52 37.91±4.481)32.35±6.591)用藥12 w 48.14±6.48 33.76±4.671)30.17±6.011)參芍口服液組509用藥前 50.71±8.93 44.75±6.23 38.64±8.61用藥4 w 48.69±6.73 42.40±5.31 31.95±6.761)用藥12 w 43.64±2.371)2)35.51±4.341)26.87±6.161)2)

3 討論

PCI是治療CAD的重要措施，與常規(guī)藥物治療相比，PCI治療改善冠脈血供效果確切，明顯減輕心肌缺血癥狀，提高CAD患者的生活質(zhì)量，但術(shù)后血管支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生也已成為制約手術(shù)遠(yuǎn)期效果的主要障礙之一〔4〕。

PCI不可避免地?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞。血管內(nèi)皮是人體最大且功能異?；钴S的內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌器官。血液中ET、AngⅡ和血栓素A2(TXA2)是非常重要的血管活性物質(zhì)，其含量對(duì)于血管張力的變化及血壓的控制具有極為重要的作用。ET是目前發(fā)現(xiàn)的收縮作用最強(qiáng)的血管活性物質(zhì)之一，是血壓穩(wěn)定及血循環(huán)功能正常的關(guān)鍵物質(zhì)，冠狀動(dòng)脈對(duì)ET最為敏感，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化部位，ET受體密度約為正常的兩倍，ET主要通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度發(fā)揮收縮血管作用。ET升高可能是導(dǎo)致PCI術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的原因之一〔5〕。AngⅡ是體內(nèi)作用最為重要和廣泛的物質(zhì)，是縮血管活性物質(zhì)之一，AngⅡ的血管收縮和促炎癥效應(yīng)，可導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子、黏附分子以及許多其他調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、凋亡和細(xì)胞增殖的基因表達(dá)改變〔6〕。TXB2可作為判斷TXA2含量的指標(biāo)，TXB2水平升高增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，是PCI術(shù)后發(fā)生血栓形成和血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7〕。

細(xì)胞因子在細(xì)胞免疫反應(yīng)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起重要作用。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，在許多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。發(fā)病時(shí)IL-6水平增高，臨床上檢測(cè)IL-6水平可反映患者的病情變化。TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，并參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，在許多病理狀態(tài)下釋放增加。TGF-β1可以影響多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。此3種細(xì)胞因子均為敏感的炎性標(biāo)志物，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接損傷作用，可通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成、加重以及PCI術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄〔1〕。

參芍口服液是利用現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)工藝研制的高效、速效中藥新制劑，是本課題組尚小明教授經(jīng)過(guò)多年臨床研究發(fā)明，該藥以《素問(wèn)·至真要大論》“堅(jiān)者削之，留者功之”為立法依據(jù)，以活血化瘀為治療原則，兼以補(bǔ)氣通絡(luò)。主要成分為丹參、黃芪、赤芍、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、地龍、水蛭、清半夏，具有活血通脈、止痛化瘀的功效。本研究結(jié)果提示參芍口服液可通過(guò)調(diào)節(jié)上述指標(biāo)的表達(dá)，對(duì)PCI術(shù)后患者發(fā)揮較全面的心血管保護(hù)作用，為CAD和PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的防治提供了新的用藥手段，對(duì)減少支架內(nèi)再狹窄和重要心臟不良事件的發(fā)生起著一定作用。而檢測(cè)血清血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子水平，對(duì)PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和再狹窄的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)性價(jià)值，還在一定程度上能反映其他部位粥樣斑塊的穩(wěn)定情況，可作為PCI術(shù)后CAD二級(jí)預(yù)防可行的臨床觀察指標(biāo)，也為CAD的發(fā)病機(jī)制、病理生理變化及治療提供依據(jù)。

1 李 軍，楊慧玲.阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者介入治療后血清IL-6、hs-CRP及血脂的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011;31(15):2846-8.

2 楊 蕾，王麗娟.冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性因素分析〔J〕.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2013;21(5):449-53.

3 國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.中華心血管病雜志，1981;9(1):75-6.

4 Van Buuren F，Dahm JB，Horskotte D.Stent restenosis and thrombosis:etiology，treatment，and outcomes〔J〕.Minerva Med，2012;103(6):503-11.

5 Javeshghani D，Barhoumi T，Idris-Khodja N，et al.Reduced macrophagedependent inflammation improves endothelin-1-induced vascular injury〔J〕.Hypertension，2013;62(1):112-7.

6 Tsuda T，Griendling KK，Ollerenshaw JD，et al.Angiotensin-Ⅱ and endothelin-induced protein phosphorylation in cultured vascular smooth muscle cells〔J〕.J Vasc Res，1993;30(5):241-9.

7 Watanabe H，Ueda T，Miura M.Thromboxane A2(TXA2)，thromboxane B2(TXB2)〔J〕.Nihon Rinsho，2010;68(Suppl 7):33-7.