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    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)的影響

    2015-08-01 00:13:28楊家明李秋均甘景梨趙明慧高存友段惠峰白莉
    中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué) 2015年1期
    關(guān)鍵詞:前額經(jīng)顱生化

    楊家明 李秋均 甘景梨 趙明慧 高存友 段惠峰 白莉

    ·論著·

    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)的影響

    楊家明 李秋均 甘景梨 趙明慧 高存友 段惠峰 白莉

    目的 探討10 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)精神分裂癥患者雙側(cè)前額葉代謝物質(zhì)的影響及rTMS安全性。方法 以符合ICD-10中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的55例患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為研究組(n=27例)和病例對(duì)照組(n=28例),分別給予4周10 Hz rTMS真刺激和假刺激治療,兩組治療期間均聯(lián)合應(yīng)用利培酮片。rTMS治療前后進(jìn)行磁共振氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)檢測(cè)。結(jié)果 治療前兩組間雙側(cè)前額葉NAA/Cr值、Cho/Cr值無明顯差異(P>0.05);治療后研究組左側(cè)前額葉NAA/Cr值高于病例對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較,研究組治療后左側(cè)前額葉NAA/Cr值增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值和Cho/Cr值與治療前比較,均無明顯差異(P>0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 10 Hz rTMS可以修復(fù)精神分裂癥患者受損的左側(cè)前額葉神經(jīng)元功能。

    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;精神分裂癥;前額葉;代謝物質(zhì)

    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種顱外大腦刺激技術(shù),即在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程,具有無痛、無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、安全性高等優(yōu)點(diǎn),近年來漸用于精神分裂癥的臨床治療和研究。在結(jié)合腦影像學(xué)研究中,罕見磁共振氫質(zhì)子波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS) 的文獻(xiàn)報(bào)道,1H-MRS是一種無創(chuàng)性活體檢測(cè)組織代謝的新技術(shù),能夠檢測(cè)出被試者腦內(nèi)的神經(jīng)生化代謝物質(zhì)水平,更直觀地反映腦內(nèi)治療變化情況,與rTMS結(jié)合應(yīng)用,可以從神經(jīng)生化代謝物質(zhì)變化情況探討其作用機(jī)制。本研究應(yīng)用多體素1H-MRS分析10 Hz rTMS治療前后精神分裂癥患者前額葉神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的變化,以探討rTMS對(duì)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響。

    1 研究對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 為2012-07—2013-12期間在解放軍第九十一中心醫(yī)院精神疾病防治研究所住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②陽性與陰性癥狀量表評(píng)分總分>60分。③年齡18~50歲。④能配合完成腦1H-MRS檢測(cè)和rTMS治療。⑤無顱腦疾病及外傷史,無磁共振檢查禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn):①入組前1個(gè)月內(nèi)接受過改良電休克治療、rTMS治療者。②有金屬植入物及安裝心臟起搏器者。③伴有嚴(yán)重軀體疾病如心、肝、腎等疾病及內(nèi)分泌疾病。④癲癇病史,有嚴(yán)重攻擊行為者。⑤物質(zhì)及酒精濫用史,精神發(fā)育遲滯者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)55例,隨機(jī)分為研究組(n=27)及病例對(duì)照組(n=28),分別接受rTMS真刺激和假刺激治療。

    研究組中男性16例,女性11例;年齡19~46歲,平均(35.9±6.5)歲;受教育年限為9~16年,平均(12.3±2.4)年;病程8~60個(gè)月,平均(34.2±8.3)個(gè)月;口腔溫度36.3~37.2℃,平均(36.7±0.4)℃。病例對(duì)照組中男性15例,女性13例;年齡18~45歲,平均(36.4±7.1)歲;受教育年限為9~16年,平均(13.6±2.3)年;病程6~58個(gè)月,平均(36.3±7.6)個(gè)月;口腔溫度36.2~37.3℃,平均(36.6±0.4)℃。

    兩組性別構(gòu)成、受教育年限、年齡、口腔溫度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或其監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究簽署知情同意書。

    1.2 方法 所有入組患者于rTMS治療前、治療4周后行1H-MRS檢查,rTMS治療時(shí)間安排在08:00—10:00,1H-MRS檢查時(shí)間在16:30—18:00。

    1.2.1 rTMS治療 由一位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的技術(shù)人員在經(jīng)顱磁刺激治療室完成操作。使用英國Magstim公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激儀,型號(hào)為RAPID2,“8”字形線圈。治療參數(shù):刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū),即國際腦電圖電極放置方法的F3位置,頻率為10 Hz,強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值,運(yùn)動(dòng)閾值是在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)給予刺激,其引起對(duì)側(cè)拇指抽動(dòng)的最小值。共20個(gè)序列,1次/d,20 min/次,每周連續(xù)治療5 d,間歇2 d,治療4周共20次。

    研究組、病例對(duì)照組患者入組后在服用抗精神病藥物的同時(shí)給予rTMS治療。研究組刺激時(shí)線圈與頭部相切,線圈軸朝向鼻梁。病例對(duì)照組的參數(shù)設(shè)置方法和療程與研究組一致,刺激時(shí)將線圈與頭皮表面呈90°角,而產(chǎn)生無效刺激。

    1.2.2 藥物治療 患者入院后均給予利培酮治療,起始劑量1 mg/d,具體劑量調(diào)整由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)病情決定,2周內(nèi)加至治療劑量。治療期間不合并其他抗精神病藥物、抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑(鋰鹽和丙戊酸鹽)等影響腦內(nèi)物質(zhì)代謝的藥物。

    1.2.3 MRI及1H-MRS檢查 采用德國Siemens Avanto 1.5 T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng),按照參考文獻(xiàn)[1]的方法進(jìn)行檢測(cè),保證同一受檢者左、右側(cè)及不同受檢者之間的一致性。前額葉選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)區(qū)并避開腦溝及側(cè)腦室前角內(nèi)腦脊液的影響。分析氮-乙酰基天門冬氨酸(N-acetyl Aspartate,NAA)、膽 堿 復(fù) 合 物 (Choline,Cho)和肌酸復(fù)合物(Creatine,Cr)的峰下面積,以Cr峰為參照,計(jì)算機(jī)自動(dòng)完成NAA/Cr值、Cho/Cr值計(jì)算。檢查室溫度18~22℃。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)分析兩組性別構(gòu)成比,獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組年齡、病程、受教育年限以及用藥情況,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均設(shè)定為α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 雙側(cè)前額葉1H-MRS代謝指標(biāo)比較 與病例對(duì)照組比較,治療前兩組間雙側(cè)前額葉NAA/Cr值、Cho/Cr值無明顯差異(P>0.05);治療后研究組左側(cè)前額葉NAA/Cr值高于病例對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),右側(cè)前額葉NAA/Cr值、雙側(cè)前額葉Cho/Cr值與病例對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    與治療前比較,研究組治療后左側(cè)前額葉NAA/Cr值增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),右側(cè)前額葉NAA/Cr值、雙側(cè)前額葉Cho/Cr值均無明顯變化(P>0.05)。病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值和Cho/Cr值與治療前比較,均無明顯差異(P>0.05,表1)。

    表1 研究組、病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉1H-MRS檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

    表1 研究組、病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉1H-MRS檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

    注:與治療前比較,aP<0.05;與對(duì)照組比較,bP<0.05。LPL:左側(cè)前額葉;RPL:右側(cè)前額葉

    項(xiàng)目 研究組(n=27) 病例對(duì)照組(n=28)治療前 治療后 治療前 治療后NAA/Cr LPL 1.45±0.35 1.67±0.43ab 1.44±0.32 1.45±0.33 RPL 1.52±0.39 1.54±0.41 1.40±0.31 1.43±0.32 Cho/Cr LPL 1.24±0.21 1.24±0.22 1.21±0.21 1.22±0.23 RPL 1.18±0.15 1.16±0.14 1.19±0.16 1.20±0.17

    2.2 不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)癲癇或類似癲癇癥狀的發(fā)生。研究組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)4例,包括一過性頭痛2例、耳鳴1例、牙疼1例;病例對(duì)照組患者出現(xiàn)一過性頭痛1例。所有患者不良反應(yīng)均出現(xiàn)在治療開始時(shí),癥狀較輕,未作特殊處理,均能耐受并完成治療。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3 討論

    隨著rTMS的不斷發(fā)展,rTMS已經(jīng)成功地與1H-MRS[2]、功能磁共振[3]等影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合用于臨床研究。1H-MRS可以無創(chuàng)性地檢測(cè)被試者腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的水平,但rTMS與1H-MRS相結(jié)合的研究多見于正常人[4]和抑郁癥患者[5]。探討rTMS對(duì)精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響,分析對(duì)神經(jīng)元功能的保護(hù)作用,可以為精神分裂癥病理生理學(xué)研究提供新的思路。

    精神分裂癥患者存在前額葉皮質(zhì)的體積減少,神經(jīng)元減少以及分布異常,功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)患者前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少[6]。課題組研究也發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者左側(cè)前額葉神經(jīng)生化代謝物質(zhì)異常,NAA/Cr值低于正常人,左側(cè)前額葉神經(jīng)元功能受損[1]。高頻rTMS可以提高大腦皮層的興奮性、調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元可塑性、改善局部腦血流以及腦功能[7-9]。本研究發(fā)現(xiàn),10 Hz rTMS聯(lián)合利培酮治療后,研究組左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值高于治療前及病例對(duì)照組,說明經(jīng)治療后患者左側(cè)前額葉生化物質(zhì)代謝紊亂的狀態(tài)得以改善。推測(cè)可能機(jī)制是:高頻rTMS治療可以提高大腦皮質(zhì)的興奮性、易化局部神經(jīng)元的活動(dòng)、提高神經(jīng)元的效率、影響腦功能代謝活動(dòng),從而改善刺激部位神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的水平;高頻rTMS可以增加腦部血流速度,改善腦部血液循環(huán),為腦代謝提供充足的氧氣和養(yǎng)分,進(jìn)而加快了腦損傷的恢復(fù)。Ertugrul等在2007年[10]和2009年[11]的兩項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn),服用氯氮平治療8周,患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)NAA/Cr值較治療前升高。但也有研究發(fā)現(xiàn),無論給予典型或非典型抗精神病藥物,患者前額葉NAA/Cr值均無明顯變化[12-15]。本研究發(fā)現(xiàn),10 Hz rTMS治療后病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值無明顯變化,提示單獨(dú)應(yīng)用利培酮治療4周對(duì)前額葉NAA的代謝異常無改善作用。分析原因很可能是抗精神病藥物治療的周期較短,4周內(nèi)對(duì)腦神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響暫未顯現(xiàn)出來,而rTMS可以更快地改善精神分裂癥患者的腦功能代謝。

    本研究部分患者在治療前幾天出現(xiàn)一過性頭痛、耳鳴等不良反應(yīng),均未給予特殊處理,隨著治療次數(shù)的增加,患者均能耐受,堅(jiān)持完成rTMS治療。由此可見,rTMS在應(yīng)用過程中對(duì)機(jī)體的影響較小,安全性較高,適合在臨床推廣應(yīng)用。

    總之,10 Hz rTMS可以有效的提高精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)NAA的低水平,提示10 Hz rTMS聯(lián)合利培酮治療具有神經(jīng)元保護(hù)和修復(fù)作用,為病理生理學(xué)機(jī)制的神經(jīng)生化研究提供參考依據(jù)。本研究樣本量較小,未進(jìn)行隨訪,缺乏遠(yuǎn)期療效評(píng)估,今后應(yīng)加強(qiáng)這些方面的研究。

    [1]甘景梨,段惠峰,楊家明,等.精神分裂癥患者前額葉和丘腦的質(zhì)子磁共振波譜研究[J].中華精神科雜志,2009,42(3):142-145.

    [2]Tremblay S,Beaulé V,Proulx S,et al.Relationship between transcranial magnetic stimulation measures of intracortical inhibition and spectroscopy measures of GABA and glutamate+glutamine[J].J Neurophysiol,2013,109(5):1343-1349.

    [3]Baudewig J,Siebner HR,Bestmann S,et al.Functional MRI of cortical activations induced by transcranial magnetic stimulation(TMS)[J].Neuroreport,2001,12(16):3543-3548.

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    Objective To probe into the influence of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on prefrontal lobe metabolites of schizophrenics and the security of rTMS.Methods 55 sufferers conformed to ICD-10 diagnostic criteria for schizophrenia were selected and divided randomly into research group(n=27)and control group(n=28),who were given 10 Hz rTMS real and sham stimulation for 4 weeks,and both groups were given combined application of risperidone tablets.1H-MRS detection was conducted before and after rTMS.Results Before treatment,the value of NAA/Cr and Cho/Cr of bilateral profrontal lobe in both groups showed no clear difference(P>0.05).After treatment,the value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group was higher than that of the control group,with difference of statistical significance(P<0.05).The value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group after treatment was higher than that before treatment,with difference of statistical significance(P<0.05).The value of NAA/Cr and Cho/Cr of profrontal lobe in the control group before and after treatment showed no clear difference(P>0.05).The adverse effect rates in both groups showed no difference of statistical significance(P>0.05).Conclusion 10 Hz rTMS can repair the damaged left prefrontal lobe neuron function in schizophrenics.

    Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS);Schizophrenia;Prefrontal lobe;Metabolite

    2014-08-30)

    1005-619X(2015)01-0001-03

    10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.001

    454003解放軍第九十一中心醫(yī)院腦功能影像實(shí)驗(yàn)室(楊家明、李秋均);解放軍第九十一中心醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所(甘景梨、趙明慧、高存友、段惠峰、白莉)

    全軍醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃(CWS12J071)

    甘景梨

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