脂蛋白(a)與心腦血管疾病

官秀英，趙建華*，周 帥

(1.昆明理工大學 醫(yī)學院 基礎醫(yī)學；2.昆明理工大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，云南 昆明650504)

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短篇綜述

脂蛋白(a)與心腦血管疾病

官秀英1,2，趙建華1,2*，周 帥1,2

(1.昆明理工大學 醫(yī)學院 基礎醫(yī)學；2.昆明理工大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，云南 昆明650504)

血漿脂蛋白(a)是心腦血管疾病發(fā)生的一個重要風險因子。脂蛋白(a)存在廣泛的異質性，且研究顯示其致病風險性與載脂蛋白(a)基因多態(tài)性和表型多態(tài)性相關聯(lián)。然而，目前尚缺乏有效的降低脂蛋白(a)水平的藥物和方法，但不可否認的是降脂治療有利于降低心腦血管疾病的發(fā)生風險。

脂蛋白(a)；多態(tài)性；心腦血管疾?。唤抵委?/p>

脂蛋白(a)[lipoprotein (a)，Lp(a)]是人類血漿中的一種復雜顆粒，其血漿水平主要受遺傳因素的控制。自1963年Lp(a)被首次報道以來[1]，有關其結構和功能方面的研究已取得很大進展，并且Lp(a)中載脂蛋白(a) [apolipoprotein(a)，Apo(a)]基因多態(tài)性和蛋白表型多態(tài)性被認為是個體/種族血漿Lp(a)濃度差異的重要影響因素[2]。近年來，Lp(a)再次成為臨床研究的熱點，主要集中于血漿Lp(a)濃度與心腦血管疾病發(fā)病風險的關聯(lián)性研究，且認為高Lp(a)水平是冠心病和腦卒中的獨立風險因子[3]。本文著重對Lp(a)的結構特征、Apo(a)基因和蛋白表型多態(tài)性，血漿Lp(a)水平變化與心腦血管疾病發(fā)病風險的關聯(lián)性進行了綜述，并對目前臨床上用于降脂治療的藥物和方法進行慨括，為后期研究提供參考。

1 Lp(a)的結構特點

在結構上，Lp(a)是由低密度脂蛋白(LDL)樣顆粒中的載脂蛋白B- 100[apolipoproteinB- 100，ApoB- 100]通過一個二硫鍵與Apo(a)連接而組成，

如圖1所示。其中，Apo(a)與纖溶酶原(PLG)氨基酸序列同源程度高達94%，但在進化過程中，人類Apo(a)基因中的蛋白酶域失去了原有的催化活性；而剩下的兩個kringle域，分別被命名為kringle Ⅳ和kringle Ⅴ。其中kringle V與PLG之間僅存在9%的氨基酸替換。另一個kringle結構域——kringle Ⅳ，僅在PLG中出現(xiàn)一次，在人類Apo(a)基因中，含有1～10的10種類型，即KIV- 1～KIV- 10。僅KIV- 2表現(xiàn)出從3到大于40的串聯(lián)重復數(shù)目變異，如圖1所示，并且KIV- 2串聯(lián)重復數(shù)目變化與血漿Lp(a)水平的變化密切相關[4]。Apo(a)與PLG結構上的相似性，預示了Lp(a)的促進血栓形成和動脈粥樣硬化形成的特性[5- 6]，但Lp(a)該特性的具體機制還不完全清楚。

圖1 Lp(a)由Apo(a)和LDL樣顆粒組成Fig 1 Lipoprotein (a) consists of Apo(a) and LDL-like particle

2 Lp(a)多態(tài)性

在人群中，Lp(a)濃度存在個體差異性，這種變化可能是多基因和多環(huán)境因素共同作用的結果。研究表明位于6號染色體長臂2區(qū)6～7段(6q26- 27)的Apo(a)的編碼基因LPA[7]，能夠解釋超過90%的血漿Lp(a)濃度的變異。

LPA基因中存在一個KIV- 2拷貝數(shù)目的變化，使LPA經(jīng)過轉錄、翻譯后獲得的蛋白質存在分子量大小的差異，即形成Apo(a)異質體，并引起將近70%的血漿Lp(a)濃度變化[2]。雖然KIV2重復數(shù)目的變化能夠解釋大部分的Lp(a)濃度變異，但是剩余部分的影響因素還不完全清楚。不難推測的是，LPA基因中還存在其他的基因多態(tài)性與血漿Lp(a)水平相關聯(lián)。早在10年前就已經(jīng)有學者提出LPA基因5′端的非翻譯區(qū)存在一個五核苷酸TTTTA重復多態(tài)性與血漿Lp(a)水平的變化相關[8]。此外，研究發(fā)現(xiàn)LPA基因中還存在多個SNP位點與血漿Lp(a)濃度的變化相關聯(lián)[9]。這些SNPs位點的共同點是：1)該SNP位點具有影響血漿Lp(a)的功能；2)該SNP位點自身不能引起血漿Lp(a)水平的變化，但與KIV2拷貝數(shù)目變異存在連鎖不平衡的關系；3)該SNP位點不是血漿Lp(a)水平變化的影響因子，但與LPA基因中未知的功能性變異相關聯(lián)。

迄今為止，雖然大量的研究對Lp(a)多態(tài)性進行了分析，但是在評判KIV2拷貝數(shù)目變異對血漿Lp(a)濃度的影響時，還缺少統(tǒng)一的檢測方法和檢測標準，例如檢測抗體的克隆性和濃度等。此外，除KIV2重復多態(tài)性外，LPA中還含有其他也能影響血漿Lp(a)濃度變化的基因多態(tài)性，如(TTTTA)n和SNPs。這些影響因素之間是否存在相互作用，或與其他基因聯(lián)合作用以影響血漿Lp(a)水平的改變，還有待進一步研究證實。

3 Lp(a)多態(tài)性與心腦血管疾病發(fā)生風險的相關性

近年來，Lp(a)再度引發(fā)臨床研究的熱潮，主要原因是高血漿Lp(a)濃度與心腦血管疾病發(fā)病風險的增加相關聯(lián)?，F(xiàn)已證實，高Lp(a)濃度是動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)病的獨立風險因子[10]。

大多數(shù)的回顧性病例對照研究、前瞻性研究和孟德爾隨機研究等流行病學研究均表明高血漿Lp(a)濃度與心腦血管疾病的發(fā)生相關[11]。然而，目前研究主要集中于血漿Lp(a)水平與冠狀動脈疾病和缺血性腦血管疾病的發(fā)病風險的關聯(lián)性研究，尚未見到與出血性腦血管疾病的發(fā)病風險的相關性研究。有研究首先從涵蓋8 298名受試者的回顧性病例對照研究中獲得LPA“0”等位基因的個體，隨后檢測其血漿Lp(a)水平[12]，發(fā)現(xiàn)“0”等位基因攜帶者Lp(a)水平和冠狀動脈疾病的發(fā)生風險明顯降低。血漿Lp(a)濃度升高和小分子量的Apo(a)可增加兒童動脈缺血性腦出血再發(fā)生的風險[13]；而當調整經(jīng)典風險因素后，無論是缺血性腦卒中患者還是健康受試者高血漿Lp(a)水平均會增加疾病發(fā)生的風險[10]。雖然大部分研究認為高血漿Lp(a)水平是心腦血管疾病發(fā)生風險增加的重要因素[14]，但也有研究提出相反的結論[15]。

筆者認為，血漿Lp(a)水平與心腦血管疾病發(fā)病關聯(lián)性還存在爭議可能與研究對象所處疾病的不同階段，以及Lp(a)水平不同檢測方法等有關。另外，由于每項研究中研究對象的數(shù)目和研究方法也有所不同，所以難以避免Lp(a)與心腦血管疾病發(fā)病的關聯(lián)性不一致的情況發(fā)生。此外，LPA基因中(TTTTA)n和SNPs與心腦血管疾病的發(fā)生風險的關聯(lián)性一直存在爭議[16- 17]，但是其致病機制還有待進一步明確。LPA中其他基因及其基因多態(tài)性是否能通過影響(TTTTA)n或SNPs來影響血漿Lp(a)濃度的變化尚未明確。

4 基于降脂治療的臨床研究

臨床中最常用的降脂藥物是他汀類藥物和煙酸。其中他汀類藥物被廣泛應用于高膽固醇血癥患者的治療，且其降脂功能主要體現(xiàn)在它對LDL-C的作用上[18]。但是，到目前為止，臨床研究中關于應用于降Lp(a)的他汀類藥物作用效果的評價存在不一致。在JUPITER實驗中，當每天給予低密度脂蛋白膽固醇>130 mg/dL和高敏感性C反應蛋白≥2.0 mg/L的無心腦血管病癥狀者以瑞舒伐他汀治療后[19]，結果發(fā)現(xiàn)Lp(a)仍是心血管病發(fā)生的決定因素，說明瑞舒伐他汀治療對血漿Lp(a)水平變化無影響。而在對一個血漿Lp(a)水平(1 179 mg/L)顯著增加但無心腦血管病史的白人婦女進行持續(xù)5年的緩釋煙酸聯(lián)合他汀治療研究中[20]，血漿Lp(a)水平降低88%。從某種程度上說明聯(lián)合藥物治療可能是一種潛在的降血漿Lp(a)水平的治療方法，但其安全性還待驗證[21]。

煙酸被認為是預防心血管病的關鍵性藥物，主要原因是它具有降血漿膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和升高密度脂蛋白的功能。近期的一項臨床試驗中將30名無降脂治療經(jīng)歷，但血漿Lp(a)水平>20 mg/dL的男性受試者，用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)結合免疫印跡法分為低分子量(LMW)和高分子量(HMW)兩組，隨后給予每位受試者以500 mg起始，通過逐步增加給藥劑量使最高劑量達1.5～2.0 g為目標的持續(xù)24周的緩釋型煙酸單藥治療[22]，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)煙酸治療后LMW組血漿Lp(a)水平、C反應蛋白和脂蛋白相關磷脂酶A2均顯著降低，而HMW組均無變化；說明高劑量緩釋型煙酸能降低具有LMW Apo(a)亞型男性受試者血漿Lp(a)水平而非含HMW Apo(a)亞型的男性受試者，但其原因目前還不清楚。

目前降血漿Lp(a)水平的藥物，除他汀類藥物和煙酸外，還包括針對apoB- 100的反義寡核苷酸、針對PCSK9的單克隆抗體、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、擬甲狀腺素、FXR/ FGFs、IL- 6和性激素[5- 23]。但相比上述藥物的降血漿Lp(a)的能力，脂分離技術仍被認為是最有效的降Lp(a)水平的方法[24]。在一項針對170名經(jīng)歷過多種降脂藥物治療的高Lp(a)脂蛋白血癥和漸進心腦血管病患者的前瞻性研究中，給予每位患者持續(xù)2年的脂分離治療[25]，結果發(fā)現(xiàn)脂分離技術能有效降低血漿Lp(a)水平和心腦血管病發(fā)生風險。

5 問題與展望

近年來，關于Lp(a)的文獻報道還主要集中于流行病學方面的研究，有關Lp(a)的基礎研究的報道較少。高血漿Lp(a)濃度是動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因子，然而，Lp(a)在疾病發(fā)展過程中的作用仍不清楚。此外，目前研究尚不能明確血漿Lp(a)水平和Lp(a)多態(tài)性，究竟哪個是疾病風險的決定因素或者兩者具有協(xié)同作用。雖然目前對Lp(a)已進行了大量的相關基礎和臨床研究，但尚缺乏有效能降低與冠狀動脈硬化性疾病相關的Lp(a)水平的方法和藥物。筆者相信隨著基礎及臨床研究的不斷深入，以及轉化醫(yī)學的運用，基于調控Lp(a)水平的藥物的發(fā)展，將使心腦血管疾病患者獲得更大的臨床受益。

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Lipoprotein (a) and cardio-cerebrovascular disease

GUAN Xiu-ying1,2, ZHAO Jian-hua1,2*, ZHOU Shuai1,2

(1.Basic Medical Science, Medical Faculty of Kunming University of Science and Technology; 2.Dept. of Neurosurgery, the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650504, China)

Plasma lipoprotein (a) is an important risk factor for cardio-cerebrovascular disease. Level in spite of evidence to support of the value of lipoprotein (a) in plasma show widely heterogeneity, and the pathogenic risk of lipoprotein (a) is associated with apolipoprotein (a) gene polymorphism and phenotypic polymorphism. However, drugs to lowing the lipoprotein (a) level, lipid-lowering therapy is still of great benefit to reduce the risk of the development of cardio-cerebrovascular disease.

lipoprotein (a); polymorphism; cardio-cerebrovascular disease; lipid-lowering therapy

2015- 04- 29

2015- 06- 25

云南省衛(wèi)生科技項目(2012WS0071)；昆明理工大學自然科學研究基金(KKSY201460102)

1001-6325(2015)12-1682-04

R363.2

A

*通信作者(corresponding author)：zjh391km@163.com