冠狀動(dòng)脈慢血流與冠脈內(nèi)局部?jī)?nèi)皮素-1和一氧化氮濃度的關(guān)系及臨床因素分析

雷警輸 馬福義 靳維華 尹奇成

冠狀動(dòng)脈慢血流與冠脈內(nèi)局部?jī)?nèi)皮素-1和一氧化氮濃度的關(guān)系及臨床因素分析

雷警輸 馬福義 靳維華 尹奇成

目的 探討冠狀動(dòng)脈慢血流與冠脈內(nèi)局部?jī)?nèi)皮素-1(ET-1)和一氧化氮（NO）濃度的關(guān)系及引起慢血流的臨床因素分析。方法 選取有心絞痛癥狀同時(shí)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性的516例患者行冠脈造影，根據(jù)校正的TIMI幀數(shù)（TFC）計(jì)數(shù)血流分級(jí)32例（6.2%）冠狀動(dòng)脈慢血流患者作為慢血流組，同期造影正常的32例患者作為對(duì)照組。描述臨床特征、冠心病危險(xiǎn)因素及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。結(jié)果 與對(duì)照組比較，慢血流組ET-1水平顯著增高（P＜0.05），而血清NO水平顯著降低（P＜0.05）。慢血流組與正常對(duì)照組TFC計(jì)數(shù)前降支（49±13）幀、（33±2）幀；回旋支（37±12）幀、（24±3）幀；右冠狀動(dòng)脈分別為（36±12）幀、（21±2）幀(P＜0.001)。Logistic回歸分析顯示吸煙者慢血流顯著高于非吸煙者（β＝1.114，OR＝4.682，P＜0.01）。結(jié)論 冠脈內(nèi)局部ET-1、NO水平與冠脈血流顯著相關(guān)，升高ET-1、降低NO可能誘發(fā)慢血流。吸煙可能為慢血流的臨床危險(xiǎn)因素。

冠狀動(dòng)脈慢血流；TIMI血流分級(jí)；內(nèi)皮素-1；一氧化氮

Coronary slow flow; Myocardial infarction frame count(TIMI); Endothelin-1(ET-1); Nitric oxide(NO)

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)是指除外冠脈狹窄的遠(yuǎn)端冠脈血流灌注延遲現(xiàn)象。1972年,由Tambe等首先報(bào)道。迄今為止，冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象已發(fā)現(xiàn)近40多年，但關(guān)于慢血流的病理生理機(jī)制至今仍不明確，目前認(rèn)為慢血流現(xiàn)象可能是內(nèi)皮功能損傷早于冠狀動(dòng)脈造影異常，是引起缺血性心臟病的新發(fā)病機(jī)制。內(nèi)皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)是影響內(nèi)皮功能重要因素之一，可能成為內(nèi)皮功能異常的早期檢測(cè)指標(biāo)。以往NO、ET-1主要通過(guò)外周靜脈檢測(cè)，不能反映其在冠脈局部水平影響。本研究通過(guò)冠脈內(nèi)取血檢測(cè)慢血流組和正常對(duì)照組NO、ET-1濃度，了解冠脈局部血管內(nèi)NO、ET-1水平在慢血流形成中的作用，并從流行病學(xué)角度找出冠狀動(dòng)脈慢血流臨床易患因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月～2014年5月河北燕達(dá)醫(yī)院心內(nèi)科住院患者，因懷疑冠心病行冠脈造影檢查排除冠脈異常擴(kuò)張、血栓、夾層、動(dòng)脈瘤、心肌梗塞、心肌病、瓣膜病、貧血等影響，發(fā)現(xiàn)32例冠狀動(dòng)脈慢血流患者為慢血流組（CSF組）。選取同期冠脈造影正常32 例為正常對(duì)照組（NCF組）。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈血流速度的評(píng)價(jià)采用橈動(dòng)脈徑路，Judkins法多體位冠狀動(dòng)脈造影（30幀/s），校正的TIMI幀數(shù)(TFC)計(jì)數(shù)來(lái)診斷CSF現(xiàn)象。其中第1幀為造影劑到達(dá)某支冠狀動(dòng)脈并占滿近端橫徑，最后1幀為造影劑到達(dá)各支冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端為標(biāo)記。將TFC大于冠狀動(dòng)脈正常血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[LAD(36.2±2.6)，LCX(22.2±4.1)，RCA(20.4±3.0)]診斷為冠脈動(dòng)脈血流緩慢。CSF定義為至少1支血管的血流速度超過(guò)此界值。TFC平均值(mean TFC)為該患者3支血管TFC值的均數(shù)。為避免藥物對(duì)血流速度的影響，所有患者造影前24h均未使用硝酸酯類(lèi)藥物。

1.2.2 血液標(biāo)本檢測(cè)方法 入選患者行冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)冠狀動(dòng)脈取血，離心取血清、血漿，放于-70℃凍存待測(cè)。NO采用硝酸還原酶法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。ET-1采用放免法測(cè)定，試劑盒由北京博奧森生物技術(shù)研究所提供。操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示，2組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以冠狀動(dòng)脈慢血流為應(yīng)變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床因素和冠狀動(dòng)脈解剖因素為自變量，多元Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的一般臨床特征 2組患者在年齡、性別、血脂水平、高血壓患病率、糖尿病患病率、腎功能及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面均未見(jiàn)顯著差異（P＜0.05），CSF組冠狀動(dòng)脈TIMI血流幀數(shù)顯著大于NCF組（P＜0.001）；慢血流主要發(fā)生在前降支。吸煙者慢血流發(fā)病率顯著高于非吸煙者（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 2組之間基本臨床資料的比較(x±s)

2.2 2組患者水平比較 與對(duì)照組比較，CSF組ET-1水平顯著增高（P＜0.05），而血清NO水平顯著降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CSF組與對(duì)照組NO、ET-1濃度比較(x±s)

2.3 多因素回歸分析預(yù)測(cè)慢血流的危險(xiǎn)因素 以冠脈血流平均幀數(shù)為應(yīng)變量，以所有病例性別、年齡、高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、血脂水平、血紅蛋白LDL-C、HDL-C、吸煙為自變量，Logistic回歸分析篩選引起CSF的危險(xiǎn)因素，并計(jì)算OR值，經(jīng)單因素相關(guān)分析得出吸煙史水平與CSF有相關(guān)性（β=1.114，OR=4.682，P＜0.01），是影響SCF的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

1972年,Tambe等[1]首先報(bào)道，懷疑心血管疾病的患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)生率為7%。Fragasso等[2]對(duì)5例CSF患者進(jìn)行近l4年的隨訪，結(jié)果l例死亡，4例發(fā)展為嚴(yán)重的冠心病,表明CSF患者的預(yù)后較差。Cin等[3]用血管內(nèi)超聲(IVUS)發(fā)現(xiàn)，CSF患者冠脈近段、中段和遠(yuǎn)段內(nèi)膜-中膜厚度、平均內(nèi)膜-中膜厚度顯著增厚。Pekdemir等[4]用冠脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲檢測(cè)顯示CSF患者冠脈近段和遠(yuǎn)段壓力階差顯著增高，冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)顯著降低。Erdogan等[5]同樣發(fā)現(xiàn)慢血流患者心肌血流灌注顯像出現(xiàn)異常放射性分布，其冠脈血流儲(chǔ)備有不同程度損害。Mosseri等[6]對(duì)冠脈慢血流患者進(jìn)行心肌活檢，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管損傷和微血管管腔變小，推測(cè)以上改變使遠(yuǎn)端血管阻力增加，從而導(dǎo)致血流減慢。也有研究提出，血管內(nèi)散在的粥樣斑塊導(dǎo)致冠脈血流阻力增加引起了慢血流。李勇等[7]研究顯示，ALDH2基因突變后出現(xiàn)ALDH2酶失活或活性下降，ALDH2酶的以上作用嚴(yán)重受損，致使體內(nèi)拮抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的能力減弱，加重了內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生。Rim等證實(shí)慢血流患者微血管的阻力增加是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減慢的原因。Arl等［8］通過(guò)對(duì)26例CSF患者非對(duì)稱二甲基精氨酸（一種內(nèi)源性NO合酶的抑制物）水平的測(cè)定，結(jié)果表明CSF患者非對(duì)稱二甲基精氨酸水平較正常組增加，因此CSF患者可能存在內(nèi)皮功能障礙。有研究表明，血尿酸、CRP、吸煙通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫偶聯(lián)(endothelial nitric oxide syn～thase，eNOS)作用引起NO水平下降，從而導(dǎo)致NO依賴的血管舒張障礙，最終微血管功能異常及冠狀動(dòng)脈痙攣[9-10]。Hasan等[10]、Celebi等[11]通過(guò)對(duì)慢血流患者外周靜脈內(nèi)皮素-1(ET-1)水平研究發(fā)現(xiàn),慢血流患者的(ET-1)水平較正常血流組升高。Camasari等[12]研究發(fā)現(xiàn)慢血流組的血漿ET-1與NO釋放失衡。通過(guò)檢測(cè)對(duì)氧磷酯酶-1(PON-1)、ET-1與NO等標(biāo)記物血漿水平發(fā)現(xiàn)慢血流組的ET-1與NO釋放失衡，ET-1無(wú)論在靜息還是心臟負(fù)荷狀態(tài)時(shí)均明顯增高。孫明強(qiáng)等[13]研究選擇對(duì)60例CSF患者行外周靜脈血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)測(cè)定，結(jié)果顯示CSF組患者血NO水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，ET-1水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)；指出激活ET-NOX途徑可導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，ET增多和ET依賴的舒血管活性物質(zhì)NO減少，抑制ET-NOX途徑中的相關(guān)環(huán)節(jié)，可能改善血管和內(nèi)皮功能。1項(xiàng)關(guān)于吸煙者與非吸煙者的冠脈血流的研究發(fā)現(xiàn),吸煙者冠狀動(dòng)脈血流速度較不吸煙者降低[14]。Tanriverdi等[15]對(duì)36例吸煙者進(jìn)行谷胱甘肽(GSH)和超氧歧化酶(SOD)含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)吸煙者體內(nèi)GSH水平下降，SOD水平升高,同時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴FMD在吸煙者中下降，也進(jìn)一步證實(shí)吸煙者易出現(xiàn)慢血流可能與血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。以上研究表明吸煙、一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)濃度可能影響冠脈血流。但上述研究無(wú)法觀察局部血管活性成分對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流影響。本研究結(jié)果顯示，CSF組與對(duì)照組在年齡、性別、高血壓史、糖尿病史的構(gòu)成比例及血脂水平等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但吸煙史與CSF有相關(guān)性，是影響CSF的危險(xiǎn)因素，與對(duì)照組比較，CSF組局部冠脈ET-1水平顯著增高（P＜0.05），而NO、水平顯著降低（P＜0.05），說(shuō)明局部冠脈NO和ET-1可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能而影響冠脈血流，并且從預(yù)防方面提示戒煙可能減少冠狀動(dòng)脈慢血流患者心血管事件的發(fā)生，改善冠狀動(dòng)脈慢血流患者的預(yù)后。但吸煙是否通過(guò)改變局部一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)濃度導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂引起慢血流應(yīng)進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.12.011

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（132777232）

河北 065201 河北燕達(dá)醫(yī)院心臟中心心內(nèi)科（ 雷警輸 靳維華 尹奇成） 074000 河北省高碑店市醫(yī)院（馬福義）

[Abstrac] Objective To investigate the relation between coronary flow（CSF）and intracoronary plasma endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide （NO）concentrations, and clinical characteristics in patients with CSF. Methods Based on the Thrombolysis In Myocardial Infarction frame count (TIMI), 32(6.2%) consecutive patients who underwent coronary angiography due to typical chest pain or ischemic on tread mill exercise test in the department of cardiology were served as CSF groupand 32 patients with normal coronary angiography served as control group. Baseline characteristics, labparameters, coronary risk factors were described, consequently. Results The CSF group’s intracoronary plasma ET-1concentrations were significantly higher than control group and NO concentrations were significantly lower than control group (P＜0.05). TFC for left anterior descending coronary artery (LAD)、left circumflex coronary artery (LCX) and right coronary artery (RCA) separately in patients with CSF group and control group were （49±13）frames vs（33±2）frames; （37±12） frames vs （24±3 ）frames ; （36±12） frames vs （21±2） frames, respectively (P＜0.001). logistic regression analysis suggested that CSF were significantly higher in smokers than in nonsmokers （β=1.114，OR=4.682，P＜0.01）. Conclusion There is a significant relation between ET-1 and NO concentrations and CSF; Increased ET-1 and discreased NO concentrations are probably induced CSF. Smoking is strongly associated with CSF.