房健民：追求抗癌藥物的“精確制導(dǎo)”

龐貝+楊進(jìn)平

到目前為止，徹底治愈癌癥，仍然是醫(yī)學(xué)界的一個夢想。雖然前路遙遠(yuǎn)，但是仍有人孜孜不倦地朝著這個夢想進(jìn)發(fā)，房健民博士就是其中一個。

如果說傳統(tǒng)治療方式是模糊打擊的話，那么ADC藥物就是“精確制導(dǎo)”。

ADC藥物是抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates）的簡稱，利用單克隆抗體的特異性和小分子毒素對腫瘤細(xì)胞的高效殺傷能力，可以靶向殺傷腫瘤，治療效果好、副作用小。

可以說，ADC藥物代表著生物藥物研發(fā)的最前沿，技術(shù)復(fù)雜，難度極大。在ADC藥物創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域，房健民博士可說是堅(jiān)持攻堅(jiān)，卓然出眾。

房健民用實(shí)實(shí)在在的創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)詮釋著一名醫(yī)藥研究者最深沉的內(nèi)心獨(dú)白：“作為生命醫(yī)學(xué)的一位研究者，我感到有責(zé)任研發(fā)廣大中國人民承擔(dān)得起的新藥，尤其是最先進(jìn)的藥物，盡管有很多困難，我都將把新藥研發(fā)作為自己的畢生追求?！?/p>

ADC治療 抗癌藥物新方向

全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬例，每分鐘有6人被診斷為癌癥，人們一生中患癌概率為22%。其中，肺癌、胃癌、肝癌成為每年死亡人數(shù)最多的癌癥，而乳腺癌、宮頸癌使女性健康受到威脅。

治療癌癥的傳統(tǒng)方法有三種：手術(shù)治療，即切除腫瘤及其周圍有可能被癌細(xì)胞侵占的組織；放射治療，即以放射線照射患病部位；化學(xué)治療，即口服或注射抗癌小分子化合物藥物來殺死癌細(xì)胞。但這些方法都有局限，手術(shù)可能無法徹底清除癌細(xì)胞，放射治療和化學(xué)治療則會誤傷正常細(xì)胞。

其實(shí)除傳統(tǒng)的手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射治療三種常用手段外，目前最先進(jìn)的是采用靶向藥物進(jìn)行治療，而靶向治療的研究熱點(diǎn)之一是ADC藥物。

ADC藥物由單克隆抗體與小分子藥物（細(xì)胞毒素）偶聯(lián)而成，其作用機(jī)理是通過單克隆抗體的靶向作用特異性地識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，然后利用細(xì)胞的內(nèi)吞作用使小分子藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生藥力，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

就ADC藥物而言，由于殺傷力強(qiáng)大的小分子藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)才釋放，因而不僅顯著提高了藥物的安全性，大幅度地降低了副作用，而且極大地增強(qiáng)了有效性，療效遠(yuǎn)高于同靶標(biāo)的普通單克隆抗體。

或許是高處不勝寒，目前，全球僅有美國公司生產(chǎn)的兩種ADC藥物在臨床使用，分別是美國西雅圖遺傳公司生產(chǎn)的用于治療淋巴瘤的“艾迪賽特注射液”（Adcetris Brentuximab Vedotin）和美國基因泰克公司生產(chǎn)的用于治療HER2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的“T-DM1”（Ado-Trastuzuma Emtansine）。

當(dāng)前，全球生物制藥公司正在這個領(lǐng)域展開激烈角逐，競爭愈演愈烈，光美國就有三十幾個ADC藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我國科學(xué)家也在這個領(lǐng)域迎頭趕上，夜以繼日，分秒必爭，房健民博士就是其中的領(lǐng)跑者。

房健民攻堅(jiān) 碩果與新苗共育

房健民，1962年生于浙江，博士，教授，博士生導(dǎo)師。加拿大Dalhousie大學(xué)理學(xué)院生物系博士，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后。長期從事生物藥物研發(fā)和重大疾病的機(jī)理研究，尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展的機(jī)理研究。研究成果發(fā)表于《自然-生物技術(shù)》、《美國科學(xué)院學(xué)報(bào)》、《腫瘤研究》等著名學(xué)術(shù)刊物，有20多項(xiàng)發(fā)明專利，多個發(fā)明獲得美國、歐洲、日本等國家的專利授權(quán)，并曾獲中國國家科技進(jìn)步獎二等獎，加拿大Killam 學(xué)者獎，加拿大NSERC博士后獎等。

完成博士后工作后，從2000年到2009年，房健民博士一直在美國從事生物藥物研發(fā)。

2009年，應(yīng)同濟(jì)大學(xué)校長裴鋼院士邀請，房健民從美國硅谷全職回國，任同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)和技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、教授、博士生導(dǎo)師，隨后籌建了同濟(jì)大學(xué)蘇州研究院和同濟(jì)大學(xué)高等研究院煙臺生命科學(xué)研究院，并任研究院常務(wù)副院長。

2010年，他被中組部聘為海外引進(jìn)高層次創(chuàng)新人才“千人計(jì)劃”國家特聘專家。他還是上海市“浦江學(xué)者”和山東省“泰山學(xué)者”。

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)是國務(wù)院直接領(lǐng)導(dǎo)的國家16個重大科技專項(xiàng)之一，總體專家組由我國頂級的藥物權(quán)威專家組成。2012年，房健民教授被衛(wèi)生部和科技部聘為“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)總體專家組成員。

從事生物新藥研發(fā)多年，房健民教授在這一領(lǐng)域可以說是碩果與幼苗共育，創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)并舉。

新藥創(chuàng)新難度極大，研發(fā)周期漫長，投資巨大，一般每個新藥需要十年以上的時間，而且失敗機(jī)率極大。目前，創(chuàng)新藥物大多由國際跨國公司研制，價(jià)格很高，以單克隆抗體藥物，每個療程的藥費(fèi)大多需要十萬美元以上，因此我國廣大病人沒有享受到現(xiàn)代科技帶來的成果。

新藥研發(fā)從分子篩選、體外實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、規(guī)?；a(chǎn)、到臨床試驗(yàn)，每一步都有許多困難需要克服，每一步都有意想不到的障礙——“每天面對的是太多的失敗和挑戰(zhàn)?！比欢@一切并未改變房健民攻堅(jiān)克難的初衷。因?yàn)椤拔覀冄邪l(fā)的新藥對人類健康具有重大意義，ADC腫瘤藥物將可以延長多種腫瘤病人的生命，‘泰愛藥物為自身免疫病疾病患者減少痛苦，‘康柏西普新藥已經(jīng)為上萬失明患者帶來光明?！?/p>

讓我們回顧一下這名生物醫(yī)藥研究者的創(chuàng)新之路：

房健民是我國眼科國家一類新藥“康柏西普”（商品名：郎沐）新藥分子的發(fā)明人和分子設(shè)計(jì)人。

“康柏西普”是一個抗血管新生藥物。房健民早年在血管新生治療理論之父、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院福克曼教授的實(shí)驗(yàn)室完成博士后研究，自此以后血管新生一直是他的主要研究方向。根據(jù)對血管新生調(diào)控的深刻理解，他設(shè)計(jì)了一系列抗體融合蛋白，并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室篩選、優(yōu)化、細(xì)胞表達(dá)和動物試驗(yàn)等工作，取得了一個理想的藥物分子。

為了盡快實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，房健民博士將該藥物分子轉(zhuǎn)讓給了成都康弘藥業(yè)，由成都康弘藥業(yè)主導(dǎo)開發(fā)，在國內(nèi)外科研人員和臨床專家的共同努力下，完成了治療導(dǎo)致老年失明的老年黃斑變性的第I期到第III期臨床研究，并于2013年11月由國家藥監(jiān)局（CFDA）批準(zhǔn)上市，2014年上半年開始在醫(yī)院全面推廣，成為我國第一個具有全球知識產(chǎn)權(quán)的抗體類眼科一類新藥，在國內(nèi)和國際眼科領(lǐng)域都產(chǎn)生了巨大影響。

該新藥對老年性黃斑變性導(dǎo)致的失明具有非常好的療效，不僅打破了國外制藥公司壟斷中國眼科藥物市場的局面，而且療效比著名跨國公司在中國的產(chǎn)品更好，價(jià)格顯著降低，為我國廣大因黃斑變性、糖尿病等導(dǎo)致的失明患者帶來了光明。

目前，該藥還在進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大眼科疾病的應(yīng)用范圍，將為更多的病人帶來治療的希望，例如可以治療糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的失明等。同時，該藥對腫瘤也有非常好的療效，正在開展臨床試驗(yàn)。

自美回國后，房健民教授與榮昌制藥公司共同創(chuàng)立了煙臺榮昌生物工程有限公司，任總經(jīng)理和首席科學(xué)家。目前，榮昌生物有7個新藥品種處于研發(fā)之中，每個品種都是具有專利保護(hù)的國家一類新藥，其中5個新藥品種獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)支持，成為我國生物新藥研發(fā)的一支重要力量。特別值得一提的是第一個新藥“泰愛”，它是治療紅斑狼瘡及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗體類新藥。該項(xiàng)目獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)“十一五”和“十二五”課題重點(diǎn)支持，于2012年完成臨床I期試驗(yàn)，2013年獲得國家藥監(jiān)局II、III期臨床試驗(yàn)批件，2014年完成第一階段臨床II期試驗(yàn) （IIa）。目前，該項(xiàng)目正在進(jìn)行第二階段臨床II期（IIb）試驗(yàn)，有望在2～3年時間內(nèi)獲得新藥證書。

房健民不僅是這些藥物分子的發(fā)明人，更是藥物創(chuàng)新體系的推動者。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，榮昌生物建立了“抗體-小分子藥物偶聯(lián)（ADC）藥物創(chuàng)制共性技術(shù)平臺”，不斷突破ADC藥物技術(shù)難題，目前已初步形成了四大關(guān)鍵技術(shù)，包括：大規(guī)模抗體—藥物偶聯(lián)工藝；ADC藥物小分子和連接頭大規(guī)模制備工藝；抗體—藥物偶聯(lián)物表征分析和質(zhì)量控制技術(shù)；構(gòu)建適合ADC藥物評估的動物模型。

目前，房健民團(tuán)隊(duì)正在集中研發(fā)4個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ADC新藥，它們都是針對各種惡性腫瘤的創(chuàng)新藥物，其中3個ADC新藥項(xiàng)目得到國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的支持。

特別值得一提的是用于治療HER2過度表達(dá)的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥的生物Ⅰ類新藥“注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑”（RC48-ADC），它在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出非常好的抗腫瘤效果，優(yōu)于國內(nèi)外臨床上正在使用的所有抗乳腺癌藥物，是新一代靶向高效抗腫瘤藥物。

房健民說：“困難的解決之道是要有頂級的人才團(tuán)隊(duì)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，不僅需要豐富的知識和多學(xué)科合作，更需要有信心和毅力，不斷探索，直到成功?！睘榱烁咝У乜朔滤幯邪l(fā)中遇到的難題，房健民教授團(tuán)隊(duì)通過與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)等的深度合作，成功完成了RC48臨床前研究，其核心技術(shù)于2013年申報(bào)國家發(fā)明專利，Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請2014年8月26日獲得受理，成為我國第一個申報(bào)臨床的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ADC藥物項(xiàng)目（國家一類新藥），在業(yè)界產(chǎn)生了較大影響。

2015年1月，科技部網(wǎng)站以《國家科技重大專項(xiàng)ADC新藥取得重大突破》為題，報(bào)道了該項(xiàng)目的成果。預(yù)計(jì)該項(xiàng)目將于2016年底前完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

在“RC48-ADC”研發(fā)的基礎(chǔ)上，房健民教授領(lǐng)銜的其他幾個ADC新藥項(xiàng)目也正在積極準(zhǔn)備申報(bào)臨床研究。

平臺的建立，為后續(xù)開發(fā)一系列ADC新藥提供了保障，不僅有效銜接了ADC新藥的產(chǎn)業(yè)化需求，還可以為行業(yè)內(nèi)相關(guān)企業(yè)提供技術(shù)服務(wù)，在產(chǎn)生重大經(jīng)濟(jì)效益的同時，提高了我國生物制藥企業(yè)的整體水平和競爭力。

ADC立業(yè) 創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)并舉

與傳統(tǒng)的科技工作者不同，房健民不僅擅長研究創(chuàng)新，更勇于以創(chuàng)新立業(yè)。自美回國后，他深切感懷于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀受制于人，致力于打造國內(nèi)一流的生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)。

在我國做新藥創(chuàng)新需要有毅力，有恒心，有資金，也需要得到全社會的理解以及政府的支持。房健民教授致力于通過產(chǎn)學(xué)研結(jié)合加快生物新藥的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)研究成果從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化，打通了新藥研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化的瓶頸和壁壘，走出了一條符合國情的新藥研發(fā)道路。

在上海同濟(jì)大學(xué)的分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，房健民教授指導(dǎo)十幾名博士生和碩士生，以及多名博士后，研究領(lǐng)域主要是腫瘤血管新生、腫瘤微環(huán)境、免疫治療及腫瘤生物標(biāo)志物等，先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、國家973、863和重大專項(xiàng)基金支持。

以公司的醫(yī)藥創(chuàng)新項(xiàng)目為平臺，房健民教授組建了一個由多個海外高層次人才組成的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。煙臺團(tuán)隊(duì)目前有國家“千人計(jì)劃”2人、“泰山學(xué)者”2人。5位領(lǐng)軍人物都有20多年在美國或歐洲從事生物藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)。海歸團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)醫(yī)藥專家密切配合，成為一支高效率的生物藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

同時，在他的努力下，在山東煙臺開發(fā)區(qū)成立了同濟(jì)大學(xué)-煙臺開發(fā)區(qū)-榮昌制藥“生物新藥創(chuàng)制聯(lián)合平臺和產(chǎn)業(yè)化基地”，重點(diǎn)開發(fā)具有高技術(shù)含量的抗體類生物新藥。該基地占地面積400畝，包括了煙臺榮昌生物公司、煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥公司、榮昌制藥、同濟(jì)大學(xué)高等研究院煙臺生命科學(xué)研究院等單位。此外，該基地還與位于煙臺的濱州醫(yī)學(xué)院合作，開辦具有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的“真核細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)”專業(yè)班，為生物制藥行業(yè)培養(yǎng)緊缺的人才。

通過幾年的建設(shè)，目前該平臺已經(jīng)成為科技部新藥創(chuàng)制孵化基地，具有國內(nèi)一流的抗體藥物真核細(xì)胞CHO大規(guī)模表達(dá)平臺和大規(guī)模ADC藥物偶聯(lián)設(shè)施等，在抗體藥物的生產(chǎn)方面，質(zhì)量上達(dá)到國際水平，在規(guī)模上具有了產(chǎn)業(yè)化能力。

2013年，房健民領(lǐng)銜創(chuàng)建了煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥有限公司（MabPlex International）。 該公司注冊資金1.5億，第一期工程投資3億多元，專門承擔(dān)高端生物藥物GMP生產(chǎn)和研發(fā)的外包業(yè)務(wù)，尤其是ADC藥物和抗體藥物的GMP生產(chǎn)。生產(chǎn)過程嚴(yán)格按照歐美和中國GMP標(biāo)準(zhǔn)。該公司的建立提升了我國生物藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理能力，可以幫助生物研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)生產(chǎn)達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)的生物藥物，是生物藥物研發(fā)的一個重要組成部分。

在“十二五”期間，作為“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)總體專家組成員，房教授參與了重大專項(xiàng)立題、評審和檢查工作。就生物藥物尤其是抗體藥物的發(fā)展向國家衛(wèi)計(jì)委、科技部建言獻(xiàn)策，為國家科技項(xiàng)目的實(shí)施貢獻(xiàn)力量。

攻克癌癥頑疾，實(shí)現(xiàn)眾生健康，醫(yī)學(xué)界一直在為之奮斗。從之前的不得要領(lǐng)，到如今的方向漸明，可以說，人類在這一夢想的實(shí)現(xiàn)過程中，已經(jīng)看到了希望的曙光。房健民博士和他的同仁，正在這曙光的召喚下，不舍晝夜地奔忙著。