正交試驗(yàn)法優(yōu)選牙痛滴丸的制備工藝*

谷媛媛 楊松 孫昕 楊雪萍

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東泰安271000;2.中國(guó)人民解放軍第八十八醫(yī)院，山東泰安271000)

正交試驗(yàn)法優(yōu)選牙痛滴丸的制備工藝*

谷媛媛1楊松1孫昕2楊雪萍2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東泰安271000;2.中國(guó)人民解放軍第八十八醫(yī)院，山東泰安271000)

目的優(yōu)選牙痛滴丸的制備工藝。方法在單因素考察的基礎(chǔ)上，以滴丸丸重差異、溶散時(shí)限和外觀質(zhì)量為考察指標(biāo)，以提取物與基質(zhì)比例、滴速、滴距和滴制溫度為考察因素，采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選最佳成型工藝。結(jié)果以PEG6000為基質(zhì)，石蠟油∶豆油1∶1做冷卻劑，優(yōu)選的處方和最佳制備工藝為提取物與基質(zhì)的比例為1∶2，冷卻劑溫度－3～0℃，滴制溫度為65℃，滴速45滴/分，滴距10～12cm。結(jié)論優(yōu)選的工藝合理、可行，制備的牙痛滴丸形狀圓滑、大小均勻，溶散時(shí)限短，丸重差異小，符合滴丸劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

牙痛滴丸;制備工藝;正交試驗(yàn)

牙痛，是口腔科牙齒疾病最常見的癥狀之一，其表現(xiàn)為牙齦紅腫、遇冷熱刺激痛、面頰部腫脹等。牙痛大多由牙齦炎、牙周炎、蛀牙或折裂牙而導(dǎo)致牙髓(牙神經(jīng))感染所引起的。牙痛首先會(huì)考慮藥物治療。很多人常用甲硝唑、布洛芬西藥止痛，這類西藥治標(biāo)不治本，而且長(zhǎng)期使用有副作用。我們研制的牙痛滴丸，是由中藥白芷、牡丹皮、紫草等，經(jīng)科學(xué)提取精制的純中藥制劑，具有清熱涼血，活血解毒，消腫止痛，排膿的作用。本實(shí)驗(yàn)采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)其滴丸的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)選。

1 儀器與試藥

滴丸裝置(解放軍88醫(yī)院藥劑科自制)，ZB-IB型智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。白芷(產(chǎn)地河北)、牡丹皮(產(chǎn)地安徽)、紫草(產(chǎn)地新疆)。聚乙二醇6000(PEG6000)(遼寧華興藥用輔料廠)、石蠟油(藥用級(jí)，吉林市吉化江城油脂化工有限責(zé)任公司)、豆油(食用級(jí)，中糧集團(tuán)公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1藥材提取物的制備按處方比例，將白芷、牡丹皮、紫草等藥材粉碎成中粗粉，置于有蓋容器中，加入95%乙醇滲漉，將濾液減壓濃縮，回收乙醇得藥材流浸膏。將浸膏加入乙醚萃取，回收乙醚至無醚味，得藥物的乙醚提取物。

2.2成型工藝條件初選稱取藥材的乙醚提取物約1g，加入熔融基質(zhì)中，滴制。初步固定滴制條件:藥液滴制溫度60～70℃，冷卻柱長(zhǎng)度40 cm，滴口內(nèi)徑3 mm，滴距12 cm，滴速40滴/分，冷卻劑(石蠟油∶豆油=1∶1)溫度0℃，藥物與基質(zhì)比例為1∶2。然后對(duì)處方進(jìn)行單因素考察和正交設(shè)計(jì)。

2.2.1基質(zhì)的選擇滴丸中常用的水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇(PEG)、硬脂酸鈉、甘油、明膠、水等［1］。PEG溶散性能好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無生理活性，可容納液體藥物，是目前較為理想的一類水溶性基質(zhì)［2］。試驗(yàn)表明，采用PEG6000作為基質(zhì)，提取物與基質(zhì)的熔融液流動(dòng)性好，滴制時(shí)易于成形，且所得滴丸圓整度高，硬度適中。

2.2.2藥材提取物與基質(zhì)的比例范圍選用PEG6000為基質(zhì)，其他滴制條件不變，將藥材提取物與基質(zhì)按不同比例混合，考察不同載藥量情況下滴丸的成型情況，盡量減少基質(zhì)的用量，也為正交實(shí)驗(yàn)安排提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)表明，基質(zhì)比例太小時(shí)，滴丸圓整度差，成型性不好;基質(zhì)的比例升高，與藥物融合性好，稠度適宜，并易于滴制滴丸，但載藥量減小。基質(zhì)也兼做稀釋劑，其加入量可視藥物浸膏的實(shí)際稠度及處方量適當(dāng)調(diào)節(jié)。兼顧服用量及成本，應(yīng)盡量降低基質(zhì)的含量，但由于藥物本身成型性極差，藥物的比例不能大于基質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物與基質(zhì)的最佳配比為1∶2，超過這個(gè)比例，滴丸成型性差。

2.2.3冷凝液的選擇由于基質(zhì)選用的為水溶性材料PEG，故冷凝液選液體石蠟和豆油進(jìn)行預(yù)滴制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以液體石蠟為冷卻劑時(shí)，滴丸下降速度過快，成丸收縮不佳，滴丸呈鏈珠狀，使用豆油作為冷卻劑時(shí)，滴丸下降速度較慢，易拖尾，圓整度不好。因此，考慮將液體石蠟和豆油以一定比例混合，經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)液體石蠟∶豆油以1∶1混合作為冷凝液時(shí)，成型良好，滴丸呈球形，色澤均勻且大小適中。

2.2.4冷凝液溫度的確定選擇PEG6000做基質(zhì)，藥物與基質(zhì)配比1∶2，石蠟油∶豆油1∶1做冷卻劑，其他滴制條件不變，采用冰浴、水浴的方法來控制冷卻劑的溫度。在－10～10℃之間考察滴丸的成型情況，方法和指標(biāo)基本同上。當(dāng)冷卻劑溫度過高時(shí)，滴丸硬度差，容易粘連，而在一定范圍內(nèi)降低冷卻劑溫度，有利于滴丸收縮、凝固。同時(shí)，在較低溫度下，冷凝劑比重增加，粘滯度提高，滴丸下降速度減緩，更易成型，硬度也較合適。但溫度降低太多，粘滯度過高，則易于拖尾，成型性不好。且溫度過低，液滴的表面張力隨之降低，丸重減小。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用冰浴，保持冷卻劑溫度為－3～0℃，成丸效果理想，滴丸圓整光滑。

2.2.5滴制溫度的確定按上述選擇的滴制條件不變，控制藥物提取物與基質(zhì)的熔融溫度為50～80℃，考察滴丸的成型情況。當(dāng)藥物與基質(zhì)混合的熔融溫度過高時(shí)，藥物與基質(zhì)熔融不均，攪拌后藥物不能均勻分散在基質(zhì)中，滴丸色澤不均，硬度下降;當(dāng)熔融溫度過低時(shí)，滴丸拖尾嚴(yán)重，滴制困難。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，成型情況較好的滴制溫度應(yīng)控制在60～70℃。

2.2.6滴速的選擇按照上述考察的適宜滴制條件，改變滴制速度，考察滴丸成型情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，滴速控制在45滴/分時(shí)，滴丸成型好，硬度適宜，無拖尾粘連現(xiàn)象。滴速過快，滴丸之間容易發(fā)生粘連;滴速過慢，實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)，工作效率低。最終選擇滴速為45滴/分，滴丸成型好且高效。

2.2.7滴距的選擇按照上述考察的適宜滴劑條件，只改變滴制距離，在一定滴距范圍內(nèi)考察滴丸成型情況。當(dāng)?shù)尉噙^短時(shí)，液滴來不及充分冷卻收縮，不易成型，拖尾嚴(yán)重;滴距過大，液滴在空氣中下降時(shí)間延長(zhǎng)，當(dāng)接觸到冷卻劑液面時(shí)速度過快，導(dǎo)致液滴與液面撞擊力過大而分散成小液滴。結(jié)果表明，滴距在10～12cm之間，制得的滴丸比較圓整，無拖尾情況，成型性好。

2.2.8冷卻柱長(zhǎng)度的選擇按照上述考察的適宜滴制條件，在30～60cm范圍內(nèi)改變冷卻柱的長(zhǎng)度，考察滴丸的成型情況。冷卻柱的長(zhǎng)度直接影響滴丸的冷凝時(shí)間。長(zhǎng)度過短，滴丸間容易粘連、拖尾，并對(duì)圓整度及硬度有不良影響;長(zhǎng)度過長(zhǎng)，影響生產(chǎn)效率。最終確定冷卻柱適宜的長(zhǎng)度為40～45cm。

2.3正交試驗(yàn)篩選處方在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)影響滴丸成型的主要因素，包括藥材提取物與基質(zhì)配比(A)、滴速(B)、滴距(C)、和熔融溫度(D)進(jìn)行考察，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，按L9(34)正交試驗(yàn)表進(jìn)行試驗(yàn)，因素水平安排見表1。選擇溶散時(shí)限、丸重差異系數(shù)及外觀質(zhì)量作為考察指標(biāo)，丸重差異檢測(cè)方法為取20粒滴丸，測(cè)丸重，計(jì)算變異系數(shù);溶散時(shí)限按照《中國(guó)藥典》2010年版(一部)［3］項(xiàng)下方法檢查;外觀質(zhì)量包括硬度、圓整度、色澤、有無粘連以及拖尾4個(gè)指標(biāo)，通過肉眼檢視及用手輕捏每批樣品，以表面圓整光滑、大小均勻、色澤一致、不易破損者記為1分，其余以此為參照，按質(zhì)量由好到差分別記為1、2、3、4分。綜合評(píng)分=(溶散時(shí)間/最大溶散時(shí)間)+(丸重差異系數(shù)/最大丸重差異系數(shù))+(外觀質(zhì)量分?jǐn)?shù)/4)。綜合評(píng)分越高，質(zhì)量越差;分?jǐn)?shù)越低，質(zhì)量越好。正交試驗(yàn)結(jié)果見表2;方差分析結(jié)果見表3。由表2、表3可以看出，A、B因素極差最大，說明滴速、藥材提取物與基質(zhì)配比是影響本試驗(yàn)的最主要因素，其次為滴距和滴制溫度，即B＞A＞C＞D。牙痛滴丸最佳滴制條件為A2B1C2D3，即藥材提取物與基質(zhì)配比為1∶2，滴速為45滴/min，滴距為10～12cm，滴制溫度為65℃。

表1 制備工藝的因素水平

表2 成型工藝正交試驗(yàn)結(jié)果

表3 制備工藝的方差分析結(jié)果

2.4驗(yàn)證試驗(yàn)根據(jù)上述方法篩選的處方及滴制工藝制備3批牙痛滴丸樣品，觀察其外觀質(zhì)量，測(cè)定溶散時(shí)限和重量差異，結(jié)果見表4。按照優(yōu)選處方和滴制工藝所制得的滴丸穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，呈紫黑色，球形完整，色澤、大小均勻，重量差異、溶散時(shí)限均符合《中國(guó)藥典》規(guī)定要求［4］。

表4 牙痛滴丸樣品的驗(yàn)證試驗(yàn)(n=3)

3 討論

本文選用PEG6000為制備滴丸的基質(zhì)，經(jīng)過單因素考察試驗(yàn)進(jìn)行載藥量及輔料用量的考察，確定了以石蠟油:豆油按1:1作為冷凝劑，最佳冷卻溫度為－3～0℃。在此試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，以丸重差異、外觀質(zhì)量和溶散時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)，運(yùn)用四因素三水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選處方、優(yōu)選并確定其最佳工藝。結(jié)合單因素考察、正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)并經(jīng)工藝驗(yàn)證，優(yōu)選出牙痛滴丸的制備工藝。結(jié)果表明，滴制溫度為65℃，藥材提取物與基質(zhì)配比為1∶2，滴距為10～12 cm，滴速為45滴/min得到的滴丸最好。制備的3批牙痛滴丸，外觀質(zhì)量、丸重差異和熔散時(shí)限亦均符合規(guī)定。

與目前治療牙疼的藥相比，滴丸是一個(gè)新劑型，具有服用量小、攜帶使用方便、易于存放、劑量準(zhǔn)確、患者順應(yīng)性高的優(yōu)點(diǎn)，且制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、易于控制生產(chǎn)質(zhì)量。因滴丸屬于固體分散制劑，故可大幅度減少難溶性藥物的粒度，增大擴(kuò)散面積，有利于藥物溶出，有較高的生物利用度，因此牙痛滴丸有一定的臨床推廣和使用價(jià)值。

［1］程宇慧，廖工鐵，侯世祥.滴丸基質(zhì)和冷凝介質(zhì)的概況［J］.醫(yī)藥工業(yè)，1988，11:521－523.

［2］周文孝.聚乙二醇在劑型優(yōu)化中的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，1995，30(12):713－716.

［3］中國(guó)藥典［S］.2010年版.一部.附錄IIA.

［4］中國(guó)藥典［S］.2010年版.一部.附錄IK.

Optimization of preparation technology of Yatong dropping pills

GU Yuan-yuan1YANG Song1SUN Xin2YANG Xue-ping2
(1.Taian Central Hospital;2.88th Hospital of PLA，Taian 271000，China)

Objective:To optimize the preparation technology of Yatong dropping pills.Methods:Based on the single factors research，the preparation technology was optimized by orthogonal design with weight variation coefficient，dissolution time and appearance as index and using ratio of extract to matrix，dropping speed，dropping distance and refrigerant temperature as factors.Results:Using PEG 6000 as base material，paraffin oil and soybean oil with the radio of 1∶1 as refrigerant，the optimized parameters for the forming technology were as follows:ratio of extract to matrix was 1∶2，refrigerant temperature was at－3～0℃，dropping temperture was at 65℃，dropping speed was 45 drops per minute，and dropping distance was 10～12cm.Conclusion:The optimized process is reasonable and feasible.Prepared Yatong dropping pills have uniform size and smooth round shape，low weight variation and quick dissolution，which is up to the quality requirements of dropping pills.

Yatong dropping pill;preparation technology;orthogonal experiment

R943

A文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:1004-7115(2015)11-1232-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.11.011

2015-03-18)

谷媛媛(1985－)，女，山東泰安人，藥師，碩士研究生，主要從事醫(yī)院制劑工作。