糖尿病性心肌病患者血清cox-2水平變化及早期藥物干預(yù)研究*

孫佩佩 王 霞 俞淑靜 郝清順

(棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東棗莊277102)

糖尿病性心肌病患者血清cox-2水平變化及早期藥物干預(yù)研究*

孫佩佩 王 霞 俞淑靜 郝清順

(棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東棗莊277102)

目的探討環(huán)氧化酶(cox)-2在糖尿病性心肌病發(fā)生中的作用，篩選阻止糖尿病性心肌病發(fā)生的藥物。方法在門診及住院病房選取120例糖尿病患者為對照組，選取126例糖尿病性心肌病患者為觀察組，根據(jù)干預(yù)措施不同，觀察組隨機(jī)分為常規(guī)治療組(40例)，銀杏葉組(44例)，復(fù)方丹參滴丸組(42例)，治療8周后，觀察3組及各組治療前后血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、心肌酶、cox-2、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、E峰/A峰變化。結(jié)果①與對照組相比，觀察組總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、血糖(FBG、P2hBG)、HbA1c、心肌酶(CK、CKMB)、cox-2均顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、LVEF、E峰/A峰顯著下降(P均＜0.05);②治療8周后，與常規(guī)治療相比，銀杏葉組、復(fù)方丹參滴丸組CK、CKMB、cox-2均明顯降低(P均＜0.05)，銀杏葉組降低更加明顯(P均＜0.01);③與復(fù)方丹參滴丸組相比，銀杏葉組cox-2顯著下降(P＜0.05);但CK、CKMB變化不明顯(P均＞0.05)。④與治療前相比，銀杏葉組及復(fù)方丹參滴丸組CK、CKMB、cox-2明顯降低(P均＜0.05);LVEF、E峰/A峰有升高趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)。結(jié)論銀杏葉提取物及復(fù)方丹參滴丸對糖尿病心肌病均有治療作用，但銀杏葉提取物治療效果更優(yōu)，其cox-2可作為糖尿病心肌改善的早期指標(biāo)。

糖尿病性心肌病;cox-2;銀杏葉提取物;復(fù)方丹參滴丸;LVEF;E峰/A峰

糖尿病是全球性疾病，糖尿病在世界范圍內(nèi)的流行趨勢日趨嚴(yán)重［1］。糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是在除外高血壓、嗜酒、先天性心臟病或瓣膜病導(dǎo)致心功能低下的糖尿病患者中，觀察到一種特殊的心肌功能損害。越來越多的證明表明［2］，DCM是DM的慢性微血管并發(fā)癥，與DM患者心血管疾病的高發(fā)生率和高病死率密切相關(guān)，因此，如何治療DCM顯得尤為重要。本文選擇臨床常用藥物銀杏葉提取物及復(fù)方丹參滴丸作為干預(yù)因素，尋找DCM的最佳治療方案及DCM改善的早期預(yù)測指標(biāo)，為DCM的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料隨機(jī)選取自2012年2月至2015年4月在棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及病房就診的糖尿病患者120例為對照組，男62例，女58例，35～66歲，平均(51.42±14.58)歲;選取DCM患者126例為觀察組，男64例，女62例，36～70歲，平均(52.78±17.12)歲，根據(jù)干預(yù)措施不同，將觀察組隨機(jī)分為3組:常規(guī)治療組(40例)，男20例，女20例，36～68歲，平均(52.92±15.08)歲;銀杏葉組(44例)，男22例，女22例，37～69歲，平均(53.14 ±15.86)歲;復(fù)方丹參滴丸組(42例)，男22例，女20例，36～70歲，平均(52.26±17.74)歲。DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①糖尿病史;②心臟擴(kuò)大;③心律失常;④心功能不全;⑤心絞痛等癥狀。其中第1項(xiàng)加第2～5項(xiàng)中任意一項(xiàng)，并除外原發(fā)性心肌病及冠心病、高血壓病和瓣膜病等特異性心肌病，臨床診斷為DCM。排除標(biāo)準(zhǔn):①近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病急性并發(fā)癥:如:糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等情況;②糖尿病足患者;③妊娠或哺乳期婦女，對使用相關(guān)藥物過敏者;④伴有嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、心肝腎功能不全、嚴(yán)重精神病等;⑤合并嚴(yán)重大血管病變患者。⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.2方法常規(guī)治療組:常規(guī)降糖、降壓、調(diào)脂等綜合干預(yù)。銀杏葉組:在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上，應(yīng)用銀杏葉提取物20ml ivdrip治療2周后換用銀杏葉片2粒tid治療至8周。復(fù)方丹參滴丸組:在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸10粒tid治療8周。統(tǒng)計(jì)所有研究對象的年齡、性別，所有研究對象干預(yù)前后空腹8～10 h后抽取靜脈血8ml，OGTT實(shí)驗(yàn)后2 h抽取靜脈血2ml，分離血清置－70℃冰箱保存，集中送檢。應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定血糖(FBG、P2hBG)，酶法測定總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC);沉淀法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。ELIAS法檢測心肌酶(肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CKMB)。比色法測定cox-2酶活性(試劑盒有艾美捷科技有限公司提供)。心臟彩超(采用美國LOGIQ500及飛利浦飛凡彩色多普勒超聲診斷儀，測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、E峰/A峰)等指標(biāo)。心臟彩超由同一位有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生完成。

1.3統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析:正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，多組樣本均數(shù)比較進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA)，方差齊性者兩兩比較采用LSD法，方差不齊者進(jìn)行Dunnet s T3檢驗(yàn)。治療前后計(jì)量資料比較采用配對t檢驗(yàn);以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1與對照組相比，觀察組TC、TG、LDL、FBG、P2hBG、HbA1c、心肌酶(CK、CKMB)、cox-2均顯著升高，而HDL、LVEF、E峰/A峰顯著下降(P均＜0.05)。見表1。

表1 對照組與觀察組各指標(biāo)情況(±s)

表1 對照組與觀察組各指標(biāo)情況(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

指標(biāo)對照組(n=120)觀察組(n=126) FBG(mmol/L)6.81±3.327.82±4.51*P2hBG(mmol/L)8.25±3.5610.64±4.82＊＊HbA1c(%)6.57±1.657.85±1.42＊＊TC(mmol/L)2.75±0.745.24±0.35＊＊LDL(mmol/L)2.35±0.322.76±0.85＊＊HDL(mmol/L)1.35±0.651.14±0.93*TG(mmol/L)2.02±1.062.45±1.78*CK(u/L)96.37±36.45108.46±31.28＊＊CK-MB(u/L)15.12±4.6226.24±6.54＊＊cox-2酶活性6.97±1.2510.84±3.11＊＊LVEF(%)69.32±15.1260.43±20.53＊＊E峰/A峰0.91±0.360.64±0.42＊＊

2.2治療8周后，與常規(guī)治療組相比，銀杏葉組、復(fù)方丹參滴丸組CK、CKMB、cox-2均明顯降低(P均＜0.05)。銀杏葉組降低更加明顯(P均＜0.01)，LDL、FBG、P2hBG、HbA1c有下降趨勢，LVEF、E峰/ A峰有升高趨勢，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表2。

2.3與復(fù)方丹參滴丸組相比，銀杏葉組cox-2顯著下降(P均＜0.05);LDL、FBG、P2hBG、HbA1c、CK、CKMB、LVEF、E峰/A峰變化不明顯(P均＞0.05)。見表2。

2.4與治療前相比，銀杏葉組及復(fù)方丹參滴丸組CK、CKMB、cox-2明顯降低(P均＜0.05);LDL、FBG、P2hBG、HbA1c有下降趨勢，LVEF、E峰/A峰有升高趨勢，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)。見表2。

表2 觀察組治療前后各指標(biāo)變化(±s)

表2 觀察組治療前后各指標(biāo)變化(±s)

注:與常規(guī)治療組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與復(fù)方丹參滴丸組比較，#P＜0.05;與治療前比較ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。

組別CK(u/L)CK-MB(u/L)cox-2(u/L)LVE(%)E峰/A峰0.530.63±0.45治療后93.28±25.1224.35±5.699..37±3.8863.12±21.200.65±0.28復(fù)方丹參滴丸組(n=42)治療前108.59±21.3726.24±6.5410.89±3.3260.40±20.640.64±0.36治療后83.46±18.96＊Δ18.36±6.72＊Δ7..34±2.76＊Δ64.52±22.130.67±0.51銀杏葉組(n=44)治療前108.66±21.4526.24±6.5410.94±3.1960.45±20.350.65±0.43治療后77.28±20.84＊＊ΔΔ15.57±6.42＊＊ΔΔ5.94±3.18＊＊ΔΔ#常規(guī)治療組(n=40)治療前105.46±21.2826.24±6.5410.99±3.1160.43±265.14±20.490.69±0.42

3 討論

自Rubler等［4］在1972年提出DCM定義后，DCM的診療越來越受到臨床的重視，DCM是糖尿病患者所特有的心臟病，是指糖尿病患者心肌細(xì)胞原發(fā)性損傷引起的廣泛結(jié)構(gòu)異常，最終引起左心室肥厚、舒張期和(或)收縮期心臟功能障礙的一種疾病狀態(tài)［5］?？杀憩F(xiàn)為心絞痛、進(jìn)行性心功能不全，以心肌肥厚、心室順應(yīng)性降低和峰充盈率減少為主要特征［6－7］，其中心肌肥厚是DCM關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)改變，與糖尿病患者心力衰竭、猝死等密切相關(guān)［8－9］。因此DCM的治療引起了越來越多的關(guān)注。

cox-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，其存在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中，cox-2的誘導(dǎo)及其相應(yīng)PG產(chǎn)物的增加引起的預(yù)炎癥刺激［10－11］，炎癥因子可能是引起心臟功能損傷原因之一［12］，在心臟功能失常與心肌細(xì)胞病理過程中起著重要作用［13］，結(jié)合本文與糖尿病組相比，DCM組已存在cox-2升高，因而降低細(xì)胞中cox-2表達(dá)是治療保護(hù)心肌細(xì)胞的重要策略之一，本文通過銀杏葉提取物及復(fù)方丹參滴丸對DCM進(jìn)行干預(yù)，觀察cox-2的變化。

銀杏葉提取液的主要成分為銀杏黃酮苷和類內(nèi)酯(銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯)［14］。藥理研究證明銀杏黃酮苷具有抗細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化［15］，且對炎癥等損傷因素引起的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能損害具有保護(hù)作用。復(fù)方丹參滴丸可擴(kuò)張冠狀血管，降低血管阻力，增加冠脈血流量，舒張血管平滑肌，降低心肌耗氧量，防止心肌缺血。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組:銀杏葉組、復(fù)方丹參滴丸組心肌酶、cox-2均明顯降低(P均＜0.05)，銀杏葉組降低更加明顯(P均＜0.01);其原因考慮:銀杏葉除具有復(fù)方丹參滴丸擴(kuò)冠、改善循環(huán)作用外，還具有抗炎、抗氧化作用，從根源上治療DCM。與非干預(yù)組相比，治療組在心肌酶及cox-2顯著改變的情況下，LVEF、E峰/A峰雖有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮生化改變先于結(jié)構(gòu)改變。在與復(fù)方丹參滴丸組相比中，銀杏葉組在心肌酶變化不明顯情況下，已存在cox-2顯著下降(P均＜0.05)，說明cox-2改變先于心肌酶變化，其可能為心肌損傷的原因之一，故cox-2可成為評價(jià)DCM治療效果的早期指標(biāo)之一。

綜上所述，銀杏葉提取物及復(fù)方丹參滴丸對DCM均有治療作用，但銀杏葉提取物治療效果更優(yōu)，cox-2可作為DCM的早期指標(biāo)。此研究可為臨床上治療DCM提供更好的藥物、且為療效評價(jià)提供早期評價(jià)指標(biāo)。

［1］Wild S，Roglic G，et al.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030［J］.Diabetes Care，2004，27(5):1047－1053.

［2］Laakso M.Heart in diabetes:a microvascular disease［J］.Diabetes Care，2011，34(Suppl 2):S145－S149.

［3］侯伊玲，陳彥婷，王淑萍，等.糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，16(6):688.

［4］Rubler S，Dlugash J，Yuceoglu YZ，et al.New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerolosclerosis［J］.Am J Cardiol，1972，30(6):595－602.

［5］Aneja A，Tang WH，Bansilal S，et al.Diabetic cardiom-yopathy: insights into pathogenesis，diagnostic challenges，and therapeutic options.Am J Med，2008，121(9):748－57.

［6］李慶鳳，蘇珂.糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，9(2):291－311.

［7］董世芬，洪纓，孫建寧.糖尿病心肌病與過氧化物增殖體激活受體［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(8):1117－1120.

［8］Saunders J，Ma thew kutty S，Drazner M H，et al.Cardiomyo pathy in type 2 diabetes:update on pathophysiological mecha nisms［J］.H erz，2008，33(3):184－190.

［9］Zimmet P.Preventing diabetic complications:A primarycare perspective［J］.Diabetes Res Clin Pract，2009，33(3):4442－4452.

［10］Wu WK，Sung JJ，Lee CW，et al.Cyclooxygenase-2 in tumorigenesis of gastrointestinal cancers:an update on the molecular mechanisms［J］.Cancer Lett，2010，295(1):7－16.［11］Caka a M，S trosznajder JB.The role of cyclooxygenases inneurotoxicity of amyloid beta peptides in Alzheimer's disease［J］.Neurol Neurochir Pol，2010，44(1):65－79.

［12］申鍔，陳瑞珍，楊英珍，等.Apocynin降低1型糖尿病小鼠心肌組織炎癥因子的表達(dá)［J］.中國病理生理雜志，2009，25 (11):2109－2112.

［13］Shen E，F(xiàn)an J，Chen R，et al.Phospholipase C gamma1 signalling regulates lipopolysaccharide－induced cyclooxy genase-2 expression in cardiomyocytes［J］.J Mol Cell Cardiol，2007，43 (3):308－18.

［14］馬欣，孫毓慶.銀杏葉提取物的多維指紋圖譜研究［J］.色譜，2003，21(6):562－567

［15］Zhao J，Su Y，Chen A，et al.Effect of Ginkgo leaf parenteral solution on blood and cochlea antioxidant and immunity indexes in OM rats［J］.Molecules，2011，16(12):10433－10442.

Serum cox-2 level change and early drug interventions in Diabetic cardiomyopathy patients

SUN Pei-pei WANG Xia YU Shu-jing HAO Qing-shun
(Dept.of Endocrinology，Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277100，China)

Objective:To explore the role of oxidase(cox)-2 role in diabetic cardiomyopathy and to search the best to prevent it.Methods:120 cases of diabetic patients were selected from outpatient and inpatient wards as control group;and 126 patients with diabetic cardiomyopathy were chosen as observation group.according to different interventions.The observation group were randomly divided into conventional treatment group(40 cases)，ginkgo biloba group(44 cases)，compound danshen dropping pill group(42 cases)，and 8 weeks after treatment，blood fat，sugar，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，myocardial enzyme，cox-2，Left ventricular ejection fraction(LVEF)，E/A peak peak were observed in three groups and each group before and after treatment.Results:Compared with controls，total cholesterol(TC)，triglyceride (TG)，low density lipoprotein(LDL)cholesterol，blood glucose(FBG，P2hBG)，HbA1c，myocardial enzymes(CK，CKMB)，cox-2 were significantly increased，and high density lipoprotein cholesterol(HDL)，LVEF，E peak/A peak decreased oberviously in the observation group(P＜0.05).2.Eight weeks after treatment，CK，CKMB，cox-2 were significantly lower in ginkgo biloba，compound danshen dropping pill groups compared with conventional treatment，(P＜0.05)，but they all reduced more significantly in Ginkgo biloba group(P＜0.01).3.Compared with the compound danshen dropping pill group，cox-2 significantly in ginkgo biloba group obviously decreased(P＜0.05);but CK，CKMB change were not obvious(P＞0.05).4.Compared with those before treatment，CK，CKMB，cox-2 significantly decreased in biloba and compound danshen dropping pill group(P＜0.05);and LVEF，E peak/A peak had a rising trend，but there was no statistical difference(P＞0.05).Conclusion:Both ginkgo biloba extract and compound danshen dropping pill have therapeutic effect on diabetic cardiomyopathy，but the treatment effection of ginkgo biloba extract is better，and cox-2 can be used as early indicator of myocardial improvement in diaetes.

diabetic cardiomyopathy;cox-2;ginkgo biloba extract;compound danshen dropping pill;LVEF;E peak/ A peak

R587.1

A文獻(xiàn)標(biāo)識碼:1004-7115(2015)11-1215-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.11.005

2015-03-18)

孫佩佩(1983—)，女，山東蓬萊人，主治醫(yī)師，本科，主要研究方向:糖脂代謝。

王霞。