慢性腎臟病患者各期凝血功能變化及相關(guān)影響因素分析

王玉潔，胡承剛，甘林望，呂 俊，曹 靈

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

慢性腎臟病患者各期凝血功能變化及相關(guān)影響因素分析

王玉潔1，胡承剛2，甘林望1，呂 俊2，曹 靈2

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

目的 研究慢性腎臟?。–KD）患者各期凝血功能變化，分析影響CKD患者凝血功能的相關(guān)因素，探討CKD患者凝血功能變化與炎癥、內(nèi)皮因子的關(guān)系。方法 選取2013年1月至2014年12月瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，記錄相關(guān)病史，測(cè)定凝血功能。根據(jù)纖維蛋白原（Fg）正常值（2～4 g/L）及檢測(cè)結(jié)果將Fg＞4 g/L患者分為高凝組，2～4 g/L患者分為非高凝組，進(jìn)行影響因素的相關(guān)分析。選取同期健康體檢者30例作為對(duì)照組。結(jié)果 （1）凝血功能變化：CKD 1～5期患者Fg、凝血酶原時(shí)間（PT）、D二聚體（D-D）均較對(duì)照組增加，并隨腎小球?yàn)V過率（GFR）降低而逐漸增高；CKD 4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期PT與1期患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）CKD患者高凝相關(guān)影響因素：高凝組患者血漿清蛋白（ALB）、鈣離子（Ca2+）水平明顯低于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血肌酐（SCr）、總膽固醇（TC）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平及心血管疾病發(fā)生率明顯高于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SCr、CRP是CKD患者發(fā)生高凝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.010、0.038）。結(jié)論CKD患者存在高凝狀態(tài)，并隨GFR減退而逐漸加重；TC、ET-1、Ca2+、ALB可能是CKD高凝狀態(tài)的影響因素；SCr、CRP可能是CKD高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素；CKD患者高凝狀態(tài)與炎癥、內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)。

腎疾?。?慢性??； 纖維蛋白原； 炎癥； 高凝； 內(nèi)皮功能

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是臨床常見病和多發(fā)病。近年來，隨著高血壓、糖尿病和高齡人群的不斷增加，CKD發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[1-2]。且在CKD疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中容易發(fā)生心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。心血管因素常使CKD病情進(jìn)一步惡化，已成為CKD患者死亡的主要原因之一。CKD患者常存在潛在血流動(dòng)力學(xué)紊亂，從而導(dǎo)致高凝、靜脈血栓和CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)倍增[3]，且可能進(jìn)一步惡化腎功能。高凝不僅是CKD進(jìn)展中較常見的臨床表現(xiàn)，在CKD患者心血管等許多并發(fā)癥的發(fā)病中也具有重要作用，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）是凝血系統(tǒng)中的一個(gè)重要凝血因子，可影響血小板聚集，介導(dǎo)血液黏度增加，使心、腦血管疾病及腎血管疾病的發(fā)病率增加[4]。因此，測(cè)定血漿中Fg水平評(píng)估患者凝血功能具有重要意義。本研究旨在通過觀察CKD患者凝血功能狀況，比較各期患者凝血功能差異性，分析CKD患者凝血功能相關(guān)影響因素，探討CKD患者凝血功能改變與炎癥、內(nèi)皮功能紊亂的關(guān)系，以延緩CKD及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，并為制訂針對(duì)性治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，經(jīng)臨床或病理檢查證實(shí)符合2006年美國CKD及透析臨床實(shí)踐指南關(guān)于CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腎臟發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像確定腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）進(jìn)行分期。根據(jù)Fg檢測(cè)結(jié)果將CKD患者分為高凝組（Fg＞4 g/L）、非高凝組（2～4 g/L）。選擇同期健康體檢者30例作為對(duì)照組。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原發(fā)性腎病綜合征及正在服用激素的CKD患者；（2）采血1周內(nèi)服用抗凝及抗血小板聚集等影響凝血/纖溶系統(tǒng)藥物的患者；（3）急、慢性病原性感染疾病患者；（4）近1個(gè)月有手術(shù)及創(chuàng)傷史者；（5）血小板異常性疾病患者；（6）凝血因子缺乏性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 記錄病史 本研究方案獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)后告之受試對(duì)象并取得知情同意，記錄CKD患者病史如姓名、年齡、性別、吸煙史、原發(fā)疾病、血栓史、出血病史及CVD等。

1.2.2 檢測(cè)項(xiàng)目 采集研究對(duì)象空腹血液標(biāo)本，采用自動(dòng)生化儀測(cè)定血漿清蛋白（albumin，ALB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、鈣離子（calcium，Ca2+）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血紅蛋白（hemogrobin，Hbg）、血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，Plt）等，采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)Fg、凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D二聚體（D-dimer，D-D）等，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。由瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科提供檢測(cè)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。頻數(shù)數(shù)據(jù)采用確切概率法χ2檢驗(yàn)，將各單因素作為自變量納入多因素logistic回歸模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CKD患者基線情況 150例CKD患者中男79例（53%），女 71例（47%）；年齡 18～84歲，平均（51.34± 15.77）歲。CKD 4、5期患者年齡與1期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 CKD患者基線情況

2.2 各組研究對(duì)象凝血功能變化比較 CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均較對(duì)照組增加，且隨GFR降低而逐漸增高。CKD4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期患者PT與1期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組研究對(duì)象凝血功能變化比較（±s表）

表2 各組研究對(duì)象凝血功能變化比較（±s表）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與CKD 1期比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組CKD 1期CKD 2期CKD 3期CKD 4期CKD 5期n Fg（g/L）PT（s） APTT（s） D-D（ng/L）30 30 30 30 30 30 2.769±0.56 2.911±0.67a2.896±0.34a3.601±0.71a3.965±0.97ab4.192±1.37ab10.7±1.2 11.1±1.1a12.4±0.52a12.5±1.2a12.8±1.1a13.9±2.7ab27.5±3.46 28.6±5.38 28.1±3.97 37.9±1.77 35.2±11.1 33.8±10.8 104.9±36.9 116.8±14.5a184.1±26.6a215.6±92.2a277.3±45ab287.1±77ab

2.3 凝血功能異常相關(guān)指標(biāo)單因素分析 高凝組患者TC、SCr、CRP、ET-1高于非高凝組，Ca2+、ALB低于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組CVD發(fā)生率比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.381，P＜0.05）；而TG、Hbg、Plt、性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 凝血功能異常相關(guān)指標(biāo)單因素分析

2.4 凝血功能異常相關(guān)指標(biāo)多因素分析 SCr、CRP是引發(fā)CKD高凝的主要危險(xiǎn)因素（P=0.010、0.038），見表4。

表4 凝血功能異常相關(guān)指標(biāo)多因素分析

3 討 論

近年來，諸多學(xué)者認(rèn)識(shí)到高凝不僅是CKD進(jìn)展中較常見的臨床表現(xiàn)，還參與了腎病的發(fā)生和發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其是交聯(lián)纖維蛋白、D-D的沉積，血、尿纖維蛋白降解產(chǎn)物，血脂、血液流變學(xué)均較正常升高，提示慢性腎病存在高凝狀態(tài)[5]。Dubin等[6]將來自不同種族的6 751例研究對(duì)象分為CKD 1～2期、CKD 3期及CKD 4～5期三組發(fā)現(xiàn)，CKD患者早期階段已存在凝血狀態(tài)異常，隨GFR逐漸下降促凝物質(zhì)水平越高，心血管并發(fā)癥發(fā)生率也越高，高凝狀態(tài)的發(fā)生與促凝物質(zhì)調(diào)節(jié)異常有關(guān)，抗凝血因子減少程度與腎功能惡化程度呈正相關(guān)。該狀態(tài)不僅促進(jìn)血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，還影響患者療效及預(yù)后。Fg、D-D、PT、APTT是反映凝血功能是否異常的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均較對(duì)照組增加，說明CKD患者存在高凝狀態(tài)，且凝血機(jī)制較為復(fù)雜。本研究結(jié)果顯示，CKD患者Fg明顯高于對(duì)照組，而相關(guān)病史記錄顯示，CKD 5期患者中有血栓病史4例，說明CKD患者有血栓形成的潛在危險(xiǎn)性，與Dubin等[6]研究結(jié)果一致。而PT延長說明凝血時(shí)間延長，與Fg增高不一致，說明PT延長可能并非Fg減少所致，可能是由于透析時(shí)應(yīng)用肝素或腎臟疾病時(shí)凝血系統(tǒng)受累，異?？鼓镔|(zhì)或纖溶亢進(jìn)，因而CKD患者可能存在潛在出血的危險(xiǎn)性。

為研究CKD患者高凝相關(guān)影響因素，本研究根據(jù)Fg檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步分組后發(fā)現(xiàn)，TC、ALB、Ca2+、ET-1可能是高凝的影響因素，logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，SCr是CKD患者發(fā)生高凝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿毒癥患者低鈣時(shí)凝血功能受損，凝血酶失活，Ca2+與凝血因子Ⅷ不能正常結(jié)合，促凝作用減弱，故可表現(xiàn)為出血[7]。本研究結(jié)果顯示，患者在高凝狀態(tài)下仍然出現(xiàn)低Ca2+，考慮是否在高凝狀態(tài)下與內(nèi)源性、外源性途徑激活凝血系統(tǒng)過度消耗Ca2+有關(guān)或慢性腎功能不全時(shí)由于活性維生素D合成下降，出現(xiàn)高磷低鈣血癥；同時(shí)患者長期處于低營養(yǎng)狀態(tài)，凝血因子代償性合成增加，而可與Ca2+結(jié)合的ALB合成下降，加重了低鈣程度。SCr是反應(yīng)體內(nèi)毒素水平的標(biāo)志，可能是CKD患者發(fā)生高凝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎功能不全時(shí)各種毒素潴留對(duì)骨髓具有抑制作用，導(dǎo)致血小板膜結(jié)構(gòu)組成和功能發(fā)生改變，并對(duì)凝血系統(tǒng)產(chǎn)生影響，對(duì)紅細(xì)胞生成具有抑制作用，引起溶血、出血，加重貧血。

已有的研究表明，炎性細(xì)胞因子——CRP異常，自始至終均伴隨各種原發(fā)和繼發(fā)性腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究多因素logistic回歸模型分析也發(fā)現(xiàn)，CRP是CKD患者發(fā)生高凝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Fox等[8]研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國人CKD患者CRP水平高于非CKD者。Lai等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CRP、Fg水平升高與SCr水平升高、GFR下降程度密切相關(guān)；并顯著增加CVD發(fā)病率和死亡率，提示CKD患者Fg水平升高可促使腎小球內(nèi)微血栓形成、加速病程進(jìn)展并參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。說明纖維蛋白的沉積不僅是腎臟局部凝血/纖溶異常的病理產(chǎn)物，并可在血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化損傷下具有重要的促炎癥作用。因此，凝血活化產(chǎn)生的纖維蛋白不僅可阻塞血管引起微循環(huán)障礙和缺血性改變，而且作為一種較強(qiáng)的致炎性細(xì)胞因子加重腎組織炎性反應(yīng)，促進(jìn)腎臟疾病發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異?？杉又谻KD患者炎癥狀態(tài)，是導(dǎo)致腎病進(jìn)展和腎小球硬化的重要因素，脂代謝異常亦是發(fā)生心血管事件的重要原因。ET-1被認(rèn)為是目前所知的最強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，內(nèi)皮功能紊亂可破壞細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)平衡，與多種CVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，CKD合并血脂異常者CVD發(fā)生率也升高[10]。內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)又是凝血、纖溶調(diào)控中心，其功能受損可直接影響二者之間的平衡，內(nèi)皮細(xì)胞在抗凝與促凝方面具有雙重作用。

諸多學(xué)者認(rèn)識(shí)到高凝在CKD患者心血管、神經(jīng)系統(tǒng)病變等許多并發(fā)癥的發(fā)病中具有重要作用，是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。Pawlak等[11]認(rèn)為，纖溶活性增強(qiáng)與慢性腎功能衰竭患者中CVD高發(fā)相關(guān)。從本研究CKD患者CVD發(fā)病情況可見，隨GFR逐漸降低CVD發(fā)生率逐漸升高，而在CKD5期患者中CVD發(fā)生率高達(dá)30.0%（9/30），且高凝組CVD發(fā)生率與非高凝組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CKD患者高凝容易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，與GFR、心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，心、腦血管疾病發(fā)生率與病死率明顯高于健康者，高凝可能是CVD發(fā)生率升高的危險(xiǎn)因素之一。因此，對(duì)CKD患者高凝或并發(fā)血栓性疾病的早期預(yù)防是必要的，從而減少心、腦血管疾病發(fā)生率與病死率，提高CKD患者生存率。

總之，CKD患者常有止血、凝血及纖溶機(jī)制紊亂，因此，不能單獨(dú)局限于原發(fā)病的治療和去除CKD惡化因素，應(yīng)早期預(yù)防，早期治療。治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)各項(xiàng)凝血指標(biāo)，治療并發(fā)癥，控制高血脂、高血壓、血糖等，減輕影響炎癥、內(nèi)皮紊亂等因素均有可能改變凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂，如何通過這些因素改變高凝及纖溶情況值得進(jìn)一步研究。這不僅有利于預(yù)防血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生，且對(duì)保護(hù)腎功能、提高患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

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Change of coagulation function in different stages of chronic renal diseases and analysis on its related influence factors

Wang Yujie1，Hu Chenggang2，Gan Linwang1，Lyu Jun2，Cao Ling1
（1.Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China；2.Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China）

ObjectiveTo investigate the change of coagulation function of different stages of chronic kidney diseases（CKD），to analyze the factors influencing the coagulation function and to investigate the relation between the change of coagulation function with the inflammation and endothelial factors.Methods150 cases of CKD stage 1-5 in the nephrology department of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College from January 2013 to December 2014 were selected，including 30 cases in each stage.The related disease history was recorded.The coagulation function was detected.The patients were divided into the high coagulation group（Fg＞4 g/L）and the non-high coagulation group（Fg 2-4 g/L）.The influence factors related analysis was performed.Contemporaneous 30 individuals undergoing the physical examination were selected as the control group.Results（1）The change of coagulation function：Fg，PT and D-D in the patients with CKD stage 1-5 were increased compared with the control group，which was gradually increased with GFR decrease；Fg and D-D had statistical difference between the CKD stage 4 and stage 5，PT had statistical difference between the CKD stage 5 and stage 1（P＜0.05）.（2）The high coagulation related influence factors：plasma ALB and Ca2+levels in the high coagulation group were significantly lower than those in the non-high coagulation group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；the levels of Scr，TC，ET-1 and CRP，and the occurrence rate of cardiovascular disease in the high coagulation group were significantly higher than those in the non-high coagulation group，the differ ences were statistically significant（P＜0.05）.Scr and CRP were the independent risk factors for the high coagulation occurrence（P=0.010，0.038）.ConclusionThe hypercoagulable state exists in the patients with CKD，which is gradually aggravated with GFR slow down；TC，ET-1，Ca2+and ALB may be the influence factors of CKD hypercoagulable state；SCr and CRP may be its risk factors；the hypercoagulable state in the CKD patients is closely correlated with the inflammation and endothelial dysfunction.

Kidney diseases； Chronic disease； Fibrinogen； Inflammation； Hypercoagulable； Endothelial function

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.007

A

1009-5519（2015）24-3706-03

2015-09-11）

王玉潔（1984-），女，四川瀘州人，碩士研究生，主要從事腎病內(nèi)科臨床工作；E-mail：wyj1026@126.com。

曹靈（E-mail：lzcaoling@163.com）。