肝細胞特異性MRI對比劑釓塞酸二鈉評估肝臟儲備功能的研究進展

蘭蓮君邱 琳舒 健

肝細胞特異性MRI對比劑釓塞酸二鈉評估肝臟儲備功能的研究進展

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肝疾?。淮殴舱癯上?；造影劑；肝功能；綜述

肝臟疾病特別是慢性肝炎、肝硬化的發(fā)病率極高，準確評估肝臟儲備功能對外科手術風險、耐受程度、肝臟慢性病變的檢測、療效評估及制訂治療計劃等尤為重要[1]。目前評價肝功能的方法很多，但均各有其局限性，而影像學方法評估肝功能具有無創(chuàng)、方便、可以重復多次等優(yōu)點，并且有望實現(xiàn)節(jié)段性肝功能評估。其中肝細胞特異性MRI對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）因具有肝細胞特異性吸收的特征，在肝功能評估方面具有獨到的優(yōu)勢，也是近年研究的熱點。本文就Gd-EOB-DTPA MRI增強掃描在肝功能評估方面的運用進行綜述。

1 評估肝功能的常用方法

1.1 肝功能定量實驗 肝功能定量實驗包括吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）排泄試驗、利多卡因試驗、胰高血糖素負荷試驗[1]和半乳糖清除試驗等，這些試驗藥物幾乎均由肝臟代謝。但是上述試驗僅考慮肝細胞對藥物攝取及代謝功能，未考慮對肝臟血流量及肝細胞物質交換功能的影響，導致實驗指標正常也不能完全避免肝功能衰竭[2]。

1.2 綜合評分系統(tǒng) 主要有Child-Pugh分級和終末期肝病模型（model of end stage liver disease，MELD）評分系統(tǒng)。雖然目前Child-Pugh分級已廣泛用于肝葉切除患者的術前評估，但其5個變量均憑經(jīng)驗選入，含有主觀因素，對病變嚴重性僅分為3級，取值范圍窄，且某些指標易受治療等因素影響，故很難準確反映手術前后的肝功能。MELD評分所選變量相對客觀，對病變嚴重性的區(qū)分力較強，但非肝病因素會影響MELD分級中的肌酐、膽紅素、國際標準化比值等指標，且MELD評分未考慮外科手術因素的影響，在肝葉切除方面預測肝功能尚存在許多局限性。

1.3 影像學評估方法 肝功能評估的影像學檢查具有無創(chuàng)、方便、操作簡單等優(yōu)點，日益受到廣大臨床工作者的重視。其中CT和MRI可較準確地測量肝臟體積，Tu等[3]認為肝臟體積與肝儲備功能有關。而SPE-CT可測定功能性肝臟體積，甚至能夠反映每個葉段的功能信息，但因其空間分辨率低，檢測所需的同位素缺乏且價格昂貴，因此臨床推廣困難。CT及MRI灌注成像可以反映肝臟血流灌注情況。擴散加權成像能反映微觀水分子的流動、擴散及細胞內外水平衡等信息，Sandrasegaran等[4]認為肝臟ADC值可以評估肝纖維化的嚴重程度，兩者呈負相關。MRI波普成像可在活體狀態(tài)下定性、定量地測定細胞內代謝產(chǎn)物（如三酰甘油），進而評估肝功能，但其信噪比低、受影響因素多，不能很好地解決呼吸運動帶來的組織污染[5]。肝細胞特異性對比劑Gd-EOBDTPA MRI成像評估肝功能是近年來研究的熱點，具有其他影像檢查不可替代的優(yōu)勢。

2 釓塞酸二鈉的概述

Gd-EOB-DTPA是在非特異性對比劑釓噴替酸葡甲胺分子上添加脂溶性的乙氧基苯甲基（EOB）形成，其進入肝臟后，被肝細胞膜上有機陰離子載體多肽攝取，攝取量為40%～60%，并通過肝臟毛細膽管細胞膜上另一載體即多藥抵抗蛋白（MRPs）排泄入膽汁，其余經(jīng)腎臟排泄，肝、腎排泄率幾乎相同[6]；肝膽期始于靜脈注射后約20 min，持續(xù)2 h[7]，靜脈注射劑量僅為普通對比劑的1/4（0.025 mmol/kg）。該類對比劑具有細胞外間隙對比劑和肝臟特異性對比劑雙重作用，主要用于肝臟疾病的鑒別診斷及肝功能的評估。

3 釓塞酸二鈉MRI增強掃描評估肝臟儲備功能的參數(shù)

3.1 T1弛豫

3.1.1 相對強化程度（elative enhancement，RE） Verloh等[8]采用3D擾相梯度回波T1序列測定肝實質Gd-EOB-DTPA增強掃描前后的T1信號強度（SIpre、SIpost），根據(jù)公式（1）計算增強掃描前后的RE。

分析RE與MELD評分的相關性，并通過統(tǒng)計學分析得出區(qū)別正常肝功能及肝功能受損的RE臨界值。Wibmer等[9]也通過RE分析其預測肝大部切除術后肝衰竭的效力，結果證實術后肝衰竭組的各葉平均RE低于未衰竭組，并且通過多因素回歸分析證實RE為預測術后肝衰竭的獨立影響因素。

3.1.2 肝臟攝取率 Dahlqvist等[10]通過測定肝功能正常者與肝功能受損患者Gd-EOB-DTPA增強掃描前后肝、脾T1信號強度，再用藥代動力學模型計算脾臟矯正后的肝臟攝取率，發(fā)現(xiàn)使用Gd-EOB-DTPA增強掃描后，肝功能受損患者的肝臟攝取率明顯低于肝功能正常者。

3.1.3 肝臟攝取分數(shù) Ryeom等[11]通過制備肝細胞性肝癌動物模型，獲得Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強掃描肝區(qū)與主動脈區(qū)的時間-信號強度曲線，利用反卷積法計算出肝臟攝取分數(shù)，結果發(fā)現(xiàn)誘導形成肝細胞肝癌后肝臟攝取分數(shù)顯著降低，同時也證明了肝臟攝取分數(shù)與ICG15（15 min ICG清除率）有很好的相關性。

3.1.4 吸收指數(shù) Yamada等[12]對肝病患者進行Gd-EOBDTPA增強掃描，得出增強掃描20 min后肝、脾信號強度（L20、S20）及肝臟體積（VL），根據(jù)公式（2）計算肝細胞吸收指數(shù)（hepatocellular uptake index，HUI）。

對HUI與ICG清除率進行回歸分析，結果證明肝細胞HUI可用于定量評估與ICG清除率相關的肝功能，并且有可能提高肝段功能的評估水平。

3.1.5 信號比增加百分率 羅宴吉等[13]通過測定Gd-EOBDTPA對比增強掃描前后肝臟及同層面豎脊肌信號強度比值，根據(jù)公式（3）計算信號比增加百分率（increased signal，IS）。

其中Ratio1、Ratio2分別為擾相梯度回波T1加權上對比增強掃描前后肝臟與豎脊肌信號比值，結果表明IS與肝功能不同Child-Pugh分級差異有統(tǒng)計學意義。

3.1.6 信噪比峰值 Tajima等[14]對不同肝病患者行肝臟容積加速采集，利用多重回歸統(tǒng)計分析Gd-EOB-DTPA增強掃描后的肝臟實質信噪比峰值與肝功能各血清學指標的關系，結果發(fā)現(xiàn)肝功能受損組肝臟信噪比峰值明顯低于肝功能正常組，并且肝實質信噪比峰值與ICG15緊密相關，提示通過測量Gd-EOB-DTPA增強掃描后肝臟實質信噪比峰值也可評估肝臟功能。

3.1.7 T1弛豫時間及T1圖 有學者[15-17]對肝功能正常及慢性肝病不同肝功能分級（Child-Pugh分級或MELD分級）患者進行Gd-EOB-DTPA增強掃描，繪制出不同肝功能組的T1圖，并計算Gd-EOB-DTPA增強掃描前和強化后20 min的T1弛豫時間及增強掃描后T1時間減低率，結果顯示隨著肝功能Child-Pugh分級或MELD分級增高，強化后肝實質的T1弛豫時間延長，而強化后T1弛豫時間的降低率減低。Haimerl等[15]還通過肝實質強化后T1時間及T1時間減低率定量評估肝功能受損的臨界值，并提出肝實質強化后T1時間降低50%可作為區(qū)別肝功能正常和輕度受損的參考值。因此肝實質T1弛豫時間或T1圖可作為評估肝儲備功能的有效方法。以上參數(shù)均證實肝實質Gd-EOB-DTPA增強掃描前后T1弛豫的變化可定量評估肝功能。

Kamimura等[18]對比肝功能不同Child-Pugh分級患者Gd-EOB-DTPA增強掃描后肝實質的T1弛豫時間與T1信號強度對肝功能評價的效力，發(fā)現(xiàn)T1弛豫時間與肝功能不同Child-Pugh分級之間有很好的相關性，能很好地區(qū)分正常肝功能與不同Child-Pugh分級患者，而肝實質信號強度變化僅在區(qū)別正常肝功能與Child-Pugh B級時有顯著差異，且T1弛豫時間與ICG清除率的相關性更好。

3.2 T2*弛豫時間降低率 Katsube等[19]對不同肝功能（Child-Pugh）分級患者行多回波T2*加權成像，通過后處理軟件得到組織T2*圖，并計算肝實質Gd-EOB-DTPA強化后T2* 弛豫時間降低率，結果顯示隨著肝功能Child-Pugh分級增高，Gd-EOB-DTPA強化后T2* 弛豫時間降低率減低，從而證實T2* 弛豫降低率也可以評估肝功能，但相對于T1值減低率各組T2* 值降低率較小，且各組間T2* 弛豫時間差異無統(tǒng)計學意義。

3.3 膽道強化程度 Okada等[20]將不同肝功能分級及不同血清總膽紅水平患者進行分組，對其各時間點肝實質和膽道強化程度進行分析，結果證實膽道強化程度與肝實質強化程度密切相關，肝功能明顯受損患者的肝實質及膽道強化程度低于肝功能正常或輕度受損者，且其肝實質及膽道強化程度上升延遲，同時隨著膽紅素水平的增高，肝實質及膽道強化程度減低。Takao等[21]將膽道強化程度與總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間及ICG 15進行回歸分析，證實肝功能異常的患者膽道強化延遲，強化峰值減低，且ICG 15可以很好地預測膽道強化程度。Tschirch等[22]的研究表明，肝功能正常組在注射Gd-EOB-DTPA后20 min得到滿意的膽道圖像，而肝功能異常組只有40%的患者在30 min內得到滿意的膽道圖像，并將其與MELD評分及實驗室檢查進行分析，在注藥后20 min，膽道不能充分顯影的臨界值為MELD評分≥11分、血清總膽紅素≥30 mmol/L。提示肝功能受損的患者膽道系統(tǒng)顯示差，甚至不顯示，間接證明膽道系統(tǒng)的強化程度可以評估肝功能。馮汝靜等[23]對肝膽排泄期的各級膽管顯示情況進行5級評分，再根據(jù)各級膽管顯示總評分對肝功能進行評估，結果證實用Gd-EOB-DTPA對比增強的肝功能MR分級與Child-Pugh分級吻合程度極好。Feng等[24]認為肝功能Child-Pugh分級A級組的膽管可視化程度及膽總管信號強度較B、C級組高，且血清總膽紅素及MELD評分能很好地預測膽總管信號強度。

3.4 釓塞酸二鈉MRI灌注成像 Xie等[25]對不同肝纖維化分級患者進行MRI Gd-EOB-DTPA灌注成像，得到時間-信號強度曲線，用節(jié)段性線性擬合將其分為門靜脈信號達峰值到感興趣區(qū)（ROI）信號達峰值的間隔時間（Tin）、ROI信號開始下降到其信號下降斜率的轉折點（Tout）以及信號下降斜率改變后的斜率（Kup），分別代表動脈及門靜脈灌注時間、造影劑廓清并特異性攝取及肝膽期肝臟攝取率，并得出ROI信號峰值與強化后20 min信號比值。結果發(fā)現(xiàn)血清前白蛋白與Kup和信號比成正比，與Tin和Tout成反比，晚期肝纖維化組（S3～4）的Tin和Tout比正常組及早期肝纖維化組（S0～2）長，且Kup和信號比更小，而Tout為預測晚期肝纖維化最好的指標，提示Gd-EOB-DTPA MRI灌注成像也可以定量評估肝功能。

4 總結與展望

Gd-EOB-DTPA可定性甚至定量評估肝臟儲備功能，既往文獻還制訂了無創(chuàng)性評估肝臟儲備功能的MRI量化指標[15]，使區(qū)域性肝功能評估[13]成為可能。但是Gd-EOB-DTPA增強掃描用于肝功能評估尚處于臨床試驗階段，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持，目前仍缺乏定量的評估標準，且掃描過程耗時較長，部分需要特殊的掃描序列及特定的后處理軟件，并不適合所有肝病患者。然而MRI Gd-EOB-DTPA增強掃描在無創(chuàng)性及區(qū)域性肝功能評估中仍具有不可替代的作用，隨著相關研究的成熟與完善，期待Gd-EOB-DTPA MRI增強掃描能更好地檢測慢性肝病肝功能的情況并更好地預防術后肝衰竭。

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R445.2；R657.3

2015-02-02

2015-07-12

（本文編輯 馮 婕）

1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科 四川瀘州 646000；

2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科 四川瀘州 646000

舒 健 E-mail: shujiannc@163.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.019