靶向生長抑素受體正電子顯像劑的臨床研究進(jìn)展

張蓉琴尹吉林王欣璐張金赫周 崝王 成

靶向生長抑素受體正電子顯像劑的臨床研究進(jìn)展

張蓉琴1,2尹吉林1,2王欣璐1張金赫1周 崝1王 成1

受體，生長抑素；奧曲肽；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；正電子核素；綜述

天然生長抑素是一種含有14個或28個氨基酸的多肽類激素，在體內(nèi)很容易被酶降解，且在人體內(nèi)生物半衰期較短（2～ 3 min），限制了其臨床應(yīng)用。奧曲肽（octreotide，OC）是對天然生長抑素進(jìn)行人工修飾合成的八肽，肽序列為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)，其結(jié)構(gòu)中引入D型氨基酸，增強了抵抗酶降解的能力，在體內(nèi)作用時間可達(dá)2 h。生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，高表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）細(xì)胞表面，如胃腸胰NET、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等。SSTR共5個亞型，即SSTR1～5，其中90% NET高表達(dá)SSTR2，乳腺癌表達(dá)SSTR1～5，但以SSTR3最為顯著。20世紀(jì)90年代初111In及123I標(biāo)記的OC應(yīng)用于臨床進(jìn)行SSTR陽性腫瘤顯像。123I-Tyr3-OC肝臟攝取較高，限制了其在腹部的顯像；111In-DTPA-OC在臨床上已廣泛用于SSTR陽性腫瘤的診斷，目前已被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)。與單光子顯像相比，PET顯像具有高靈敏度及高空間分辨率等優(yōu)點，在臨床上備受關(guān)注。本文就靶向SSTR正電子核素顯像的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 正電子核素及臨床示蹤劑

正電子核素有金屬核素66Ga、68Ga、60Cu、61Cu、64Cu、86Y、110Inm及鹵素核素18F、76Br、124I，但目前臨床上用于標(biāo)記生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSTA）的正電子核素僅有18F、68Ga、64Cu、86Y、110Inm。其物理特性及靶向SSTR的臨床放射性示蹤劑見表1。

表1 正電子核素及臨床示蹤劑

2 68Ga標(biāo)記的SSTA

近年來68Ga標(biāo)記的SSTA越來越廣泛用于臨床，主要因為它們對SSTR2、SSTR3、SSTR5有不同程度的親和力。目前臨床上68Ga標(biāo)記的SSTA有68Ga-DOTA-Phe1-Tyr3-octreotide（68Ga-DOTA-TOC）、68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate（68Ga-DOTA-TATE）、68Ga-DOTA-Nal3-octreotide（68Ga-DOTA-NOC）以及68Ga-DOTA-Lanreotide（68Ga-DOTA-LAN），前三者已成為用PET對SSTR陽性腫瘤顯像的新標(biāo)準(zhǔn)。OC、 TOC、TATE、NOC、LAN及雙功能螯合劑DOTA的結(jié)構(gòu)式見圖1，若3位Phe被Tyr取代，則OC變?yōu)門OC；碳末端的Thr(ol)被Thr取代則TOC變?yōu)門ATE，此兩種取代使示蹤劑對SSTR2的親和力增高。3位1-Nal取代Phe則OC變?yōu)镹OC，可使示蹤劑靶向于SSTR2、SSTR3及SSTR5。另外，不同的放射性金屬核素也會改變受體的親和力，與111In、177Lu、90Y相比，用68Ga標(biāo)記DOTA螯合的肽會使SSTR2親和力提高8倍。68Ga-DOTA標(biāo)記的SSTA對NET診斷總的敏感性及特異性分別為90%～98%及92%～98%[8]。

圖1 OC、TOC、TATE、NOC、LAN及DOTA的結(jié)構(gòu)式

2.168Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC與其他顯像劑及影像方法對比68Ga-DOTA-TOC是首個用于臨床的68Ga標(biāo)記的SSTA，2001年Henze等[1]對3例腦膜瘤患者行68Ga-DOTATOC動態(tài)PET掃描，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC有快速的血漿及腎臟清除率，所有病灶（最小7～8 mm）均有較高腫瘤攝取（SUVmean=10.6），而正常腦組織無攝取，腫瘤與正常腦比值最高達(dá)730。此后68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA- NOC、68Ga-DOTA-LAN廣泛用于探測SSTR陽性的惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，并與其他影像方法或其他放射性示蹤劑進(jìn)行對比。

2.1.168Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC與SPECT顯像劑比較68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC比111In-DTPA-OC空間分辨率、陽性檢測率、敏感性及準(zhǔn)確性更高，靶/非靶比更高，腎臟累積劑量更低，可能逐漸取代111In-DTPA-OC。Buchmann等[9]發(fā)現(xiàn)在診斷NET骨及肺轉(zhuǎn)移方面68Ga-DOTA-TOC優(yōu)于111In-DTPA-OC，而在肝臟及腦轉(zhuǎn)移方面兩者相當(dāng)。Srirajaskanthan等[10]發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TATE比111In-DTPA-OC能檢出更多病灶（168/226對27/226），并改變了70.6%患者的治療方案。Krausz等[11]發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC在檢測NET病灶方面與111In-DTPA-OC相當(dāng)，但前者略占優(yōu)勢，因前者陽性預(yù)測值更高、病灶邊界更清、掃描時間更短，且更易被患者接受。

在對同一組患者同時用2種或3種顯像劑進(jìn)行對比分析時，68Ga-DOTA-TOC的敏感性及準(zhǔn)確性明顯高于99Tcm-HYNIC-TOC（97%比52%、96%比58%），而特異性一致（均為92%）[12]。68Ga-DOTA-TATE總的敏感性及準(zhǔn)確性高于99Tcm-HYNIC-OC（96%比60%、91%比86%），而特異性基本一致（97%比99%）[13]。在診斷嗜鉻細(xì)胞瘤及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤方面，68Ga-DOTA-TATE的敏感性為80%～100%，優(yōu)于123I-MIBG（41.6%～60%），兩者特異性基本相當(dāng)[14]；同樣，68Ga-DOTA-NOC的準(zhǔn)確性明顯高于131I-MIBG。

2.1.268Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC與18F-FDG或18F-DOPA比較 Kayani等[15]發(fā)現(xiàn)NET對68Ga-DOTA-TATE和18F-FDG攝取高低與腫瘤的病理分級密切相關(guān)，低級別NET對68Ga-DOTA-TATE攝取優(yōu)于高級別者，而18F-FDG PET/ CT對高級別NET更有優(yōu)勢。對于典型的支氣管類癌，腫瘤對68Ga-DOTA-TOC及68Ga-DOTA-TATE攝取明顯高于18F-FDG，而對非典型類癌18F-FDG則優(yōu)于68Ga-DOTA-TOC及68Ga-DOTA-TATE。但分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)時，則要同時結(jié)合131I掃描情況進(jìn)行綜合評估，對131I掃描陽性的復(fù)發(fā)性分化型甲狀腺癌患者，68Ga-DOTA-TOC與18F-FDG診斷能力相當(dāng)，而對于131I掃描陰性患者，18F-FDG優(yōu)于68Ga-DOTATOC[16]，可能由于在分化型甲狀腺癌疾病進(jìn)程中，碘攝取減低與SSTR表達(dá)減低是同步進(jìn)行的。18F-DOPA為多巴胺受體顯像劑，對NET也會有陽性顯像，是由于NETs能對胺前體（左旋多巴及5-羥色氨）進(jìn)行攝取和脫羧化。68Ga-DOTA-TOC比18F-DOPA能檢測更多的腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤病灶（100%比56%）[17]。68Ga-DOTATATE在檢測腫瘤病灶及分期方面同樣優(yōu)于18F-DOPA，但對于68Ga-DOTA-TATE陰性而血5-羥色胺升高的患者可進(jìn)行18F-DOPA顯像。同樣，68Ga-DOTA-NOC優(yōu)于18F-DOPA，尤其在肝、肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面[18]。

2.1.368Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC與CT或MRI比較Kumar等[19]發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC在診斷腫瘤胰腺NET原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移瘤方面優(yōu)于CT增強，檢出率更高。Schraml等[20]對51例NET患者593個轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTATOC與全身MRI對轉(zhuǎn)移灶的總檢出率相當(dāng)，但檢測淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移時68Ga-DOTA-TOC更有優(yōu)勢，而對肝及骨轉(zhuǎn)移MRI優(yōu)勢更大。Schmid-Tannwald等[21]發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTATATE對NET檢測率明顯優(yōu)于DW MRI及MRI增強，而后兩者檢測率相當(dāng)。Sharma等[22]對141例NET患者進(jìn)行回顧性分析，其中88例同時行CT或MRI檢查，對比發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC比CT或MRI能檢測更多病灶且特異性更高。說明68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC在診斷NET方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的影像檢查。

2.268Ga標(biāo)記的不同顯像劑之間的比較

2.2.168Ga-DOTA-TOC與68Ga-DOTA-TATE比較 在68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-TATE對NET診斷能力對比方面，Poeppel等[23]發(fā)現(xiàn)兩者診斷NET準(zhǔn)確性相當(dāng)，但68Ga-DOTA-TOC的SUV最大值比68Ga-DOTA-TATE稍高（20.4±14.7比16.0±10.8，P<0.01）。Sandstr?m等[24]對兩者的體內(nèi)分布及吸收劑量進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)兩者在脾、腎及肝生理性攝取最高，68Ga-DOTA-TATE對肝臟及膽囊的吸收劑量比68Ga-DOTA-TOC稍高，但兩者總吸收劑量相當(dāng)（約0.021 mSv/MBq）。Yang等[25]對68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTATATE行Meta分析，共包含10個研究416例NET患者，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC與68Ga-DOTA-TATE診斷NET的敏感性分別為93%和96%，特異性分別為85%和100%，68Ga-DOTA-TATE在診斷NET方面稍優(yōu)于68Ga-DOTA-TOC。

2.2.268Ga-DOTA-NOC與68Ga-DOTA-TATE比較 Antunes等[26]將68Ga-DOTA-NOC對1例胰腺NET患者進(jìn)行顯像并與68Ga-DOTA-TATE及18F-FDG對比，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC比68Ga-DOTA-TATE腫瘤攝取更高（SUVmax=152、103），而18F-FDG無攝取，可能由于68Ga-DOTA-NOC對SSTR2、SSTR3、SSTR5均有親和力，而68Ga-DOTA-TATE主要結(jié)合SSTR2。Wild等[27]對18例胃腸胰腺NET患者進(jìn)行68Ga-DOTA-TATE及68Ga-DOTA-NOC顯像，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTANOC比68Ga-DOTA-TATE能探測更多病灶，敏感性更高（93.5%比85.5%，P=0.005）。Kabasakal等[28]對20例NET患者130個病灶進(jìn)行兩者對比研究，結(jié)果提示兩者診斷NET準(zhǔn)確性相當(dāng)，但68Ga-DOTA-TATE比68Ga-DOTA-NOC能探測更多的病灶（130/130 vs 116/130），且對腫瘤攝取更高（SUVmax=29.9±26.4、24.5±20.3，P<0.01），有潛在優(yōu)勢。Ocak等[29]在13例高分化的甲狀腺癌患者身上也印證了68Ga-DOTA-TATE優(yōu)于68Ga-DOTA-NOC，這兩個相悖的結(jié)論還有待臨床大樣本研究進(jìn)一步驗證。此外，鮮有關(guān)于68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-NOC同時應(yīng)用于臨床且相互對比的報道。

2.2.368Ga-DOTA-LAN與68Ga-DOTA-TOC/TATE比較 有關(guān)68Ga-DOTA-LAN的文獻(xiàn)報道較少，Traub-Weidinger等[2]用68Ga標(biāo)記的DOTA-LAN對11例SSTR陽性腫瘤患者顯像，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-LAN能發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腫瘤病灶（除外肺及大腦的小轉(zhuǎn)移灶）。Putzer等[30]對53例NET患者進(jìn)行68Ga-DOTA-LAN和68Ga-DOTA-TOC顯像，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC在探測腫瘤及臨床分期方面優(yōu)于68Ga-DOTA-LAN，只有當(dāng)68Ga-DOTA-TOC顯示陰性時才考慮使用68Ga-DOTA-LAN。 Demirci等[31]發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TATE也比68Ga-DOTA-LAN能探測更多病灶（94%比44%），且68Ga-DOTA-LAN背景及骨髓代謝較高，故68Ga-DOTA-TATE明顯優(yōu)于68Ga-DOTALAN。

3 18F標(biāo)記的SSTA

Wester等[3]用18F輔基標(biāo)記法合成糖基化的SSTA Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA（Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F] fl uoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate），對SSTR2親和力較高[IC50=（2.8±0.4）nM]，示蹤劑在荷瘤小鼠體內(nèi)能快速通過腎臟排泄，肝腸攝取低，而腫瘤攝取高，其將Gluc-Lys([18F] FP)-TOCA首次應(yīng)用于臨床，對1例原發(fā)灶不明的肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行PET顯像并與111In-DTPA-OC進(jìn)行對比，結(jié)果顯示Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA擁有良好的藥代動力學(xué)特性，比111In-DTPA-OC能檢測出更多、邊界更清的肝轉(zhuǎn)移灶，而且還能發(fā)現(xiàn)中腹部的原發(fā)灶。Meisetschl?ger等[32]用該示蹤劑對25例SSTR陽性腫瘤患者進(jìn)行PET/CT顯像，并與111In-DTPA-OC及68Ga-DOTA-TOC對比，結(jié)果示Gluc-Lys([18F] FP)-TOCA較111In-DTPA-OC能檢測兩倍多的病灶，且其藥代動力學(xué)及診斷特性要優(yōu)于111In-DTPA-OC，與68Ga-DOTATOC相當(dāng)。

Seemann等[33]在31例胃腸NET患者身上發(fā)現(xiàn)Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA PET/CT比單獨PET及單獨CT檢測肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性更高。Wieder等[34]用對10例轉(zhuǎn)移性NET患者進(jìn)行Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA顯像，探討個體間及個體內(nèi)腫瘤攝取變化以及SUV與腫瘤大小、動脈期CT值的相關(guān)性，結(jié)果示部分容積效應(yīng)是個體內(nèi)腫瘤攝取變化的主要因素，腫瘤直徑<2 cm時SUV與腫瘤大小呈明顯指數(shù)正相關(guān)，而腫瘤直徑>3 cm時SUV可能會下降；另外無論個體間還是個體內(nèi)，CT值與SUV及腫瘤大小無相關(guān)性。Astner等[35]用Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA對8例血管球瘤患者進(jìn)行顯像，發(fā)現(xiàn)Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA能減少觀察者間的差異，使觀察者更準(zhǔn)確地描繪腫瘤體積，尤其是術(shù)后復(fù)發(fā)的血管球瘤患者。

雖然Gluc-Lys-([18F]FP)-TOCA加入了親水輔基，藥代動力學(xué)明顯改善，顯像效果良好，但其合成耗時（>3 h）、步驟多，導(dǎo)致總產(chǎn)率降低，限制了其臨床應(yīng)用。

4 64Cu標(biāo)記的SSTA

目前，應(yīng)用于臨床的64Cu標(biāo)記的SSTA有64Cu-TETAOC和64Cu-DOTA-TATE。Anderson等[4]將64Cu-TETA-OC與111In-DTPA-OC進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)64Cu-TETA-OC血液清除快，59.2%的患者通過尿排泄，比111In-DTPA-OC能發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤病灶。Pfeifer等[5]將64Cu-DOTA-TATE首次應(yīng)用于人，對14例確診的NET患者行64Cu-DOTA-TATE以及111In-DTPA-OC對比顯像，結(jié)果兩者分別探測219及105個病灶，且前者圖像質(zhì)量及空間分辨率更高，說明64Cu-DOTATATE明顯優(yōu)于111In-DTPA-OC。作者對上述2篇文獻(xiàn)進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)64Cu-DOTA-TATE比64Cu-TETA-OC圖像質(zhì)量略好，此兩種顯像劑在血液及肝臟保留時間都較長，注射后24 h肝臟攝取仍很高，其臨床使用有待進(jìn)一步研究。

5 86Y標(biāo)記的SSTA

90Y標(biāo)記的DOTA-TOC被認(rèn)為是治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物，但其不能直接用于顯像，故在治療前需先行顯像以了解體內(nèi)腫瘤的分布情況和估算90Y-DOTA-TOC的治療劑量。既往多用111In-DTPA-OC進(jìn)行治療前顯像，但111In及90Y標(biāo)記的示蹤劑在體內(nèi)生物分布不同，因此用90Y的同位素86Y標(biāo)記的示蹤劑即86Y-DOTA-TOC能精確估算90Y-DOTATOC的治療劑量。F?rster等[6]對3例轉(zhuǎn)移性類癌患者進(jìn)行86Y-DOTA-TOC和111In-DTPA-OC對比研究，結(jié)果顯示86Y-DOTA-TOC對腫瘤的攝取較111In-DTPA-OC高。Helisch等[36]對86Y-DOTA-TOC的藥代動力學(xué)和劑量學(xué)進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)86Y-DOTA-TOC能準(zhǔn)確定量腫瘤及腎臟劑量，可為進(jìn)一步用90Y治療腫瘤提供幫助，另外可通過共同注射氨基酸的方式減少腎臟的受照射劑量，從而增加腫瘤的吸收劑量。

6 110Inm標(biāo)記的SSTA

Lubberink等[7]制備了110Inm-DTPA-OC，對1例有胸部轉(zhuǎn)移的小腸癌患者顯像且與111In-DTPA-OC進(jìn)行對比，結(jié)果示110Inm-DTPA-OC比111In-DTPA-OC空間分辨率高3倍，大大改善了小腫瘤的探測率，而且比111In-DTPA-OC更能準(zhǔn)確地量化腫瘤的攝取。雖然顯像效果尚可，但110Inm要通過回旋加速器產(chǎn)生，半衰期較短（1.15 h），藥代動力學(xué)研究只限于2 h內(nèi)，不適合后段時間的顯像。

7 總結(jié)及展望

PET顯像具有高靈敏性及高空間分辨率等優(yōu)點，而SSTA能與NET細(xì)胞表面的SSTR高特異性、高選擇性及高親和性結(jié)合，因此正電子核素標(biāo)記SSTA的PET顯像可對SSTR陽性腫瘤進(jìn)行診斷，且優(yōu)于傳統(tǒng)的SPECT顯像。18F標(biāo)記方法步驟多、耗時，且總產(chǎn)率較低，64Cu標(biāo)記方法在肝臟保留時間較長，110Inm標(biāo)記方法需要回旋加速器的存在且半衰期較短，限制了其在臨床上進(jìn)一步使用。86Y-DOTATOC顯像主要用于估算90Y-DOTA-TOC的治療劑量。因68Ga易于標(biāo)記等優(yōu)點，目前臨床上常用的靶向SSTR的正電子顯像劑多為68Ga標(biāo)記的SSTA，其診斷NET的準(zhǔn)確性高于CT、MRI、SPET/CT及18F-FDG、18F-DOPA PET/CT，可為臨床分期提供幫助，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療以及療效監(jiān)測。臨床最常用68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC此3種SSTR顯像劑，但目前并沒有優(yōu)先使用哪一種的臨床指南。

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R445.6

2014-12-19

2015-05-27

（本文編輯 馮 婕）

廣東省自然科學(xué)基金項目（S2012010010685）；廣

東省教育部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項目（1212225700004）。

1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 廣東廣州510010；2.南方醫(yī)科大學(xué) 廣東廣州 510515

尹吉林 E-mail: 13922116201@139.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.018