PET/CT最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值及腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后的關(guān)系

段小藝 DUAN Xiaoyi

白 璐 BAI Lu

李 艷 LI Yan

張衛(wèi)善 ZHANG Weishan

劉 翔 LIU Xiang

李 陽 LI Yang

郭佑民 GUO Youmin

論著 Original Research

PET/CT最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值及腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后的關(guān)系

段小藝 DUAN Xiaoyi

白 璐 BAI Lu

李 艷 LI Yan

張衛(wèi)善 ZHANG Weishan

劉 翔 LIU Xiang

李 陽 LI Yang

郭佑民 GUO Youmin

目的比較PET/CT成像中最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）及肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤預(yù)后的關(guān)系，為非小細(xì)胞肺癌的綜合評估提供證據(jù)。資料與方法回顧性分析179例非小細(xì)胞肺癌患者的PET/CT顯像與血清癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）檢測結(jié)果，根據(jù)臨床及病理學(xué)特征進(jìn)行分組，比較不同組間SUVmax與腫瘤標(biāo)志物水平的差異，及其與腫瘤組織學(xué)類型、分化程度、臨床分期的相關(guān)性。結(jié)果腫瘤大小影響SUVmax高低，腫塊最大直徑≥3 cm者SUVmax顯著高于<3 cm者（P<0.01），腫瘤SUVmax及血清NSE水平與組織分化程度有關(guān)，低分化組SUVmax及NSE水平均高于中、高分化組（P<0.05、P<0.01）。SUVmax、CEA、CYFRA21-1和NSE與患者性別、年齡、腫瘤病理類型及臨床分期無關(guān)（P>0.05）。結(jié)論SUVmax和NSE與非小細(xì)胞肺癌腫瘤分化程度有一定的關(guān)系，可以作為間接預(yù)測肺癌患者預(yù)后的參考指標(biāo)。

癌，非小細(xì)胞肺；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計算機(jī)；氟脫氧葡萄糖F18；最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；腫瘤標(biāo)記，生物學(xué)；預(yù)后

我國肺癌的發(fā)生率和病死率均居惡性腫瘤首位，且發(fā)生率逐年升高，預(yù)計到2025年我國肺癌患者將達(dá)100萬[1]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測與CT掃描是目前診斷與監(jiān)測腫瘤發(fā)展的主要手段，但仍不能滿足臨床需要。隨著分子成像技術(shù)的日益成熟，以正電子核素18F-FDG作為示蹤劑的PET/CT成為評價肺部腫瘤的一種新方法，在肺癌的診斷、分期、預(yù)后判斷與療效評價方面較其他常規(guī)影像學(xué)檢查具有不可比擬的優(yōu)勢[2-3]。腫瘤的病理類型、組織分化程度和分期與患者的預(yù)后密切相關(guān)，本研究回顧性分析179例非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者18F-FDG PET/CT圖像中的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）及肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤病理類型、組織分化程度及分期的關(guān)系，為臨床評估肺癌患者的預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月—2014年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查并經(jīng)病理確診的179例NSCLC患者，其中男128例，女51例；年齡33～81歲，中位年齡61歲。所有患者同時有2周內(nèi)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin-19 fragments antigen 21-1，CYFRA21-1）與神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecif i c enolase，NSE）的血清檢測結(jié)果。依據(jù)2009年第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)[4]對每例患者進(jìn)行臨床分期。

1.218F-FDG PET/CT檢查 采用Philips GEMINI 64TF PET/CT掃描儀，18F-FDG由GE公司Minitrace回旋加速器及TRACERlab FXFDc化學(xué)合成模塊自動合成，示蹤劑放化純>95%。顯像前禁食4～6 h，血糖<8.3 mmol/L，安靜休息15 min后，于手臂靜脈注射18F-FDG 3.7～4.1 MBq/kg，靜臥40～60 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段。PET圖像采用有序子集最大期望值迭代法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）重建，根據(jù)CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行圖像衰減校正，CT圖像采用標(biāo)準(zhǔn)法重建，最終將PET和CT圖像傳至系統(tǒng)工作站進(jìn)行融合，分別以軸位、冠狀位和矢狀位顯示。

1.3 圖像分析 由2名具有豐富PET/CT診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師采用雙盲法共同閱片，感興趣區(qū)（region of interest，ROI）由計算機(jī)自動計算獲得病灶的SUVmax。

1.4 腫瘤標(biāo)志物檢測 血清CEA、CYFRA21-1與NSE檢測試劑盒均購自羅氏公司，所用檢測儀器為羅氏E170全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，3種指標(biāo)正常值上限分別為3.4 ng/ml、3.3 ng/ml、15.2 ng/ml。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件，計量資料組間比較采用多因素方差分析，組內(nèi)比較采用LSD法；血清腫瘤標(biāo)志物與SUVmax的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理學(xué)特征與SUVmax及血清腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系 按照年齡、性別、腫瘤大小、病理類型、分化程度及臨床分期對179例NSCLC患者進(jìn)行分組，各組SUVmax及血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平見表1，圖1、2為其中2例肺癌患者的PET/CT圖像。多因素方差分析結(jié)果顯示，腫瘤SUVmax及3種腫瘤標(biāo)志物水平與患者年齡（F=1.637，P>0.05）、性別（F=0.186，P>0.05）及病理類型（F=3.411，P>0.05）無關(guān)。SUVmax高低受腫瘤大小影響，腫塊最大直徑≥3 cm腫瘤的SUVmax顯著高于腫塊最大直徑<3 cm者（F=35.638，P<0.01），而血清CEA（F=0.816，P>0.05）、CYFRA21-1（F=0.068，P>0.05）、NSE（F=1.173，P>0.05）水平與腫瘤大小無關(guān)。腫瘤SUVmax、血清NSE水平與腫瘤組織分化程度關(guān)系密切（F=3.266，P<0.05；F=5.522，P<0.01），組內(nèi)比較結(jié)果顯示，低分化組SUVmax與血清NSE水平均高于高、中分化組（圖3），而高、中分化組間SUVmax及NSE水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），血清CEA及CYFRA21-1水平與腫瘤分化程度無關(guān)（P>0.05）。腫瘤SUVmax和3種腫瘤標(biāo)志物水平與肺癌患者臨床分期無顯著關(guān)系（P>0.05）。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物與SUVmax的相關(guān)性 Pearson雙變量相關(guān)或偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清CEA與CYFRA21-1水平呈正相關(guān)（r=0.220，P<0.01），CYFRA21-1與NSE水平呈正相關(guān)（r=0.340，P<0.001），但CEA與NSE間無顯著相關(guān)性（r=0.099，P>0.05）。CEA（r=0.035，P>0.05）、 CYFRA21-1（r=0.087，P>0.05）及NSE（r=0.096，P>0.05）與SUVmax間均無顯著相關(guān)性。見圖4。

3 討論

PET/CT能夠在分子水平反映病變組織的功能代謝情況，同時提供病變的解剖信息，對肺部腫瘤探測的敏感度、特異度與準(zhǔn)確度較單純CT明顯提高。18F-FDG PET/CT顯像在肺癌的診斷、分期、預(yù)后判斷與療效評估中具有重要價值[5]。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1、NSE與NSCLC的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切，對于預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后有一定的價值[6]。本研究同時觀察NSCLC患者的PET/CT檢查與血清腫瘤學(xué)指標(biāo)，分析PET/CT檢查與腫瘤預(yù)后相關(guān)因子間的關(guān)系，為臨床診斷及預(yù)測患者預(yù)后提供幫助。

腫瘤分化程度影響NSCLC患者的預(yù)后，其分化程度越低，惡性程度越高，預(yù)后越差。18F-FDG PET/CT從葡萄糖代謝活性角度反映腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，理論上SUVmax應(yīng)與腫瘤分化程度有關(guān)。既往研究顯示，腫瘤組織攝取18F-FDG多少與腫瘤分化程度關(guān)系密切，分化程度越低，18F-FDG在腫瘤部位濃聚越明顯，SUVmax越大[7-8]。本研究亦證實了這一點，并且這一結(jié)果與肺癌病理類型無關(guān)，與Lu等[9]的研究結(jié)果不一致，后者認(rèn)為僅在腺癌中腫瘤SUVmax與分化程度呈正相關(guān)，而對于鱗癌則相關(guān)性不顯著，其原因可能在于兩項研究采用的統(tǒng)計學(xué)方法不同，后者使用獨立樣本t檢驗及單變量方差分析，而本研究采用多因素方差分析，以消除病理類型以外的因素對SUVmax或腫瘤標(biāo)志物的影響，理論上結(jié)論更為可靠，但是Lu 等[9]的研究納入樣本量為266例，較本研究樣本量更多，故本研究需繼續(xù)增加樣本量以進(jìn)一步驗證結(jié)果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清NSE水平與腫瘤分化程度相關(guān)，低分化腫瘤患者血清NSE水平高于高、中分化者，這一結(jié)論在一定程度上驗證了Za?eska等[10]的研究結(jié)果，該研究顯示NSCLC患者隨血清NSE水平升高，平均生存期縮短。

表1 179例NSCLC患者臨床及病理特征與SUVmax及血清腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系

圖2 女，65歲，左肺低分化腺癌，T1N3M1（IV期）。PET/CT圖像示左肺上葉支氣管管口處小結(jié)節(jié)，葡萄糖代謝升高（箭），SUVmax為2.8，最大密度投影示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移灶

圖3 腫瘤SUVmax（A）、血清腫瘤標(biāo)志物水平（B）與腫瘤分化程度及大小的關(guān)系（*P<0.05，**P<0.01）

圖4 血清CEA與CYFRA21-1（A）、CYFRA21-1與NSE（B）的相關(guān)性

臨床分期是影響NSCLC患者預(yù)后的另一個重要因素，患者就診時分期越晚，預(yù)后越差。既往研究[7,11]認(rèn)為肺腺癌SUVmax與腫瘤分期呈正相關(guān)，SUVmax越高，分期越晚，本研究結(jié)果卻未顯示這種相關(guān)性，可能與研究中采用不同的統(tǒng)計學(xué)方法有關(guān)。本研究通過多因素方差分析，未發(fā)現(xiàn)血清CYFRA21-1、CEA及NSE水平與腫瘤分期有關(guān)，而Hatzakis等[12]研究顯示NSCLC患者分期越晚，血清CYFRA21-1水平越高，該研究共納入84例患者，遠(yuǎn)少于本研究的樣本量。此外，臨床普遍認(rèn)為鱗癌較腺癌預(yù)后好，主要原因為鱗癌的局部控制率高而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。早期研究[13-14]顯示，血清CEA 和CYFRA21-1具有明顯的病理傾向性，腺癌CEA水平明顯高于鱗癌，鱗癌CYFRA21-1水平高于腺癌，這兩項研究均采用單因素方差分析進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，由于未考慮到多因子間的交互影響，有可能產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)偏倚。本研究通過多因素方差分析結(jié)果顯示，SUVmax及血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平均與腫瘤病理類型無關(guān)。

總之，18F-FDG PET/CT檢查SUVmax與血清腫瘤標(biāo)志物NSE及NSCLC的腫瘤分化程度有關(guān)，對于臨床判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。由于既往研究大多采用單因素方差分析獲得SUVmax或血清腫瘤標(biāo)志物與腫瘤預(yù)后的關(guān)系，其結(jié)果與本研究采用多因素方差分析所得結(jié)果存在一定的差異，本研究需進(jìn)一步增加樣本量、增加研究指標(biāo)，獲得PET/CT多種成像參數(shù)與肺癌預(yù)后相關(guān)因子及生存時間的關(guān)系，以期獲得預(yù)測肺癌預(yù)后更為可靠的影像學(xué)及實驗室檢查指標(biāo)，為臨床提供更多參考。

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（本文編輯 張春輝）

Relationship Between PET/CT Maximum Standardized Uptake Value, Tumor Markers and Prognosis of Lung Cancer

PurposeTo compare the relationship between the maximum standardized uptake value (SUVmax) of PET/CT imaging and tumor markers in lung cancer, and to provide evidence for the comprehensive assessment of non small cell lung cancer.Materials and MethodsThe results of PET/CT imaging, serum carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin-19 fragment antigen 21-1 (CYFRA21-1) and neuronspecif i c enolase (NSE) of 179 patients with non small cell lung cancer were analyzed, subjects were then divided into different groups according to their clinical features and pathological types, the differences of SUVmax and tumor markers' level were compared between different groups, and their correlations with tumor histological type, differentiation and the clinical stages were also analyzed.ResultsSUVmax of the tumor was related with lesion size,≥3 cm tumors' SUVmax were signif i cantly higher than that of <3 cm tumors (P<0.01), SUVmax and serum NSE level were related with tumor differentiation, and these in low differentiation group were higher than those in high and medium differentiation group (P<0.05, P<0.01). In addition, SUVmax, CEA, CYFRA21-1 and NSE had no correlation with gender, age, pathological type and clinical stage (P>0.05).ConclusionSUVmax and NSE have a certain relationship with tumor differentiation in non small cell lung cancer patients, thus can be used as a reference index for prognosis of indirect prediction of lung cancer.

Carcinoma, non-small-cell lung; Positron-emission tomography; Tomography, X-ray computed; Luorodeoxyglucose F18; Maximal standardized uptake value; Tumor markers, biological; Prognosis

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET-CT室陜西西安 710061

段小藝

PET-CT Center, the First Af fi liated Hospital, Medical School, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710061, China

Address Correspondence to: DUAN Xiaoyi

E-mail: duanxy@mail.xjtu.edu.cn

國家自然科學(xué)基金（面上項目）（81471710）。

R734.2；R730.42

2015-02-18

修回日期：2015-06-12

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2015年 第23卷8期：582-586

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(8): 582-586

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.005