基于序統(tǒng)計量相關(guān)分析的靜息態(tài)大腦語言功能連接網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性及偏側(cè)化研究

師雪姣SHI Xuejiao

常春起2CHANG Chunqi

胡 南1HU Nan

孫 兵1SUN Bing

論著 Original Research

基于序統(tǒng)計量相關(guān)分析的靜息態(tài)大腦語言功能連接網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性及偏側(cè)化研究

師雪姣1SHI Xuejiao

常春起2CHANG Chunqi

胡 南1HU Nan

孫 兵1SUN Bing

目的基于MRI技術(shù)，采用基于序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)分析方法研究靜息態(tài)下語言網(wǎng)絡(luò)活動情況，并探討其時間可靠性和功能偏側(cè)化，為靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的臨床研究提供理論基礎(chǔ)。資料與方法對25例正常志愿者進(jìn)行3次靜息態(tài)功能MRI掃描，32位Matlab 7.11.0及DPARSF軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，選取大腦左半球Broca和Wernicke兩個語言腦功能區(qū)域為感興趣區(qū)，采用序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法分析受試者的語言網(wǎng)絡(luò)功能連接性。結(jié)果基于種子分析方法的功能連接圖，得到受試者的不對稱指數(shù)圖和組內(nèi)相關(guān)系數(shù)圖。采用序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法分析靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的功能連接情況與傳統(tǒng)相關(guān)系數(shù)法分析的結(jié)果相似度極高，該方法可用于類似網(wǎng)絡(luò)功能連接情況的研究。結(jié)論靜息態(tài)大腦語言功能網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性為語言疾病的臨床研究提供一定的參考價值，因語言網(wǎng)絡(luò)功能偏側(cè)化異常而引起的語言疾病或精神性疾病的臨床診療，可借鑒靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的功能偏側(cè)化及其時間可靠性情況。

磁共振成像；靜息態(tài)；腦功能網(wǎng)絡(luò)；語言網(wǎng)絡(luò)；圖像處理，計算機(jī)輔助

大腦的語言功能涉及極其復(fù)雜的功能網(wǎng)絡(luò)，因腦區(qū)病變而導(dǎo)致語言能力受損廣泛受到研究者的重視。由Ogawa等[1]提出的血氧水平依賴法的功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)是迄今為止研究腦部功能活動的最佳工具之一[2]。目前國外對大腦語言區(qū)網(wǎng)絡(luò)[3-4]的研究較多，而國內(nèi)有關(guān)語言網(wǎng)絡(luò)及其功能偏側(cè)化的可靠性研究較少[5]。本文基于靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，采用序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法[6]（order statistics correlation coeff i cient，OSCC）探討全腦語言功能網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性及主要語言區(qū)的功能偏側(cè)化情況。序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法是新近提出的分析方法，既具備Pearson相關(guān)系數(shù)法[7]的高效性，也具備Spearman相關(guān)系數(shù)法[8]的穩(wěn)健性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 實驗數(shù)據(jù)來自發(fā)布于NITRC（http:// www.nitrc.org/projects/nyu_trt/）的公開數(shù)據(jù)庫，即NYU_TRT_session1、NYU_TRT_session2、NYU_ TRT_session3，包括25例右利手志愿者，其中男10例，女15例；年齡20.97～37.91歲，每位受試者均行測試-再測試3次掃描，以研究功能連接網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性。經(jīng)臨床診斷，所有受試者語言功能正常，無精神病史或神經(jīng)性疾病。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集 靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，RS-fMRI）要求受試者眼睛睜開，處于靜息平臥或休息狀態(tài)，但盡量避免系統(tǒng)性的思維活動，防止影響MRI數(shù)據(jù)的結(jié)果分析。采用Siemens Allegra 3T MRI系統(tǒng)，對每位受試者進(jìn)行3次靜息態(tài)掃描。每次掃描均采用平面回波成像（EPI）技術(shù)，掃描參數(shù)：重復(fù)時間2000 ms，回波時間25 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層數(shù)39層，矩陣64×64，視野192 mm，體素大小3 mm×3 mm ×3 mm，采集197個時間點的數(shù)據(jù)。第1次掃描結(jié)束后5～11個月開始第2次和第3次掃描，后兩次掃描間隔30 min。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用Data Processing Assistant for RS-fMRI（DPARSF 2.3）[9]軟件包，在Matlab 2010b平臺上對MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，該軟件包基于Statistical Parametric Mapping（SPM8）、RS-fMRI Data Analysis Toolkit（REST）[10]兩個軟件。對每位受試者靜息態(tài)MRI數(shù)據(jù)的預(yù)處理步驟為：①去除前10個時間點采集的圖像數(shù)據(jù)；②以39層為參考層進(jìn)行時間層校正；③頭動校正；④基于EPI模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑤空間平滑，高斯核半寬全高為6 mm×6 mm×6 mm；⑥去線性漂移；⑦低頻濾波；⑧去除6個頭動參數(shù)、全腦平均信號、白質(zhì)信號和腦脊液信號等協(xié)變量。預(yù)處理結(jié)果中4例受試者因頭轉(zhuǎn)動>1.5°、平動>1.5 mm，其fMRI數(shù)據(jù)被剔除。

1.4 基于序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法的功能連接 靜息態(tài)功能連接方法通過探討血氧水平信號中低頻波動的相關(guān)模式，生成大腦復(fù)雜系統(tǒng)的高精度功能連接圖[11]，可以用于識別語言相關(guān)的功能組織[12]。本文選取大腦左側(cè)Broca（lBro）和Wernicke（lWer）為感興趣區(qū)，分別以MNI坐標(biāo)（－51，27，18）和（－51，－51，30）為種子點中心，以5 mm為半徑。為了探討大腦主要語言區(qū)的功能不對稱性，將lBro和lWer由大腦左側(cè)翻轉(zhuǎn)到右側(cè)，分別代表右側(cè)Broca（rBro）區(qū)和右側(cè)Wernicke（rWer）區(qū)，種子點的中心坐標(biāo)為（51，27，18）和（51，－51，30），體積大小不變?；贒PARSF軟件，分別提取4個感興趣區(qū)體素的時間序列，以其平均時間序列為參考，與全腦其余體素的時間序列行序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)分析，計算方法見公式（1）。

其中，xi、yi（i=1,...,N）是長度為N的兩個時間序列，按照xi信號的幅值對兩個時間序列重新排列后，分別得到新的序列x(i)和y(i)，其中x信號滿足x(1)≤...≤x(N)，即為序統(tǒng)計量，y[1], ..., y[N]為相關(guān)性伴隨序列?；Qx和y的作用，定義y的序統(tǒng)計量為y(1), ..., y(N)，而x[1], ..., x[N]作為其相應(yīng)伴隨序列。

再根據(jù)公式（2）將相關(guān)系數(shù)值進(jìn)行費希爾Z變換，以接近正態(tài)分布?；谵D(zhuǎn)換后的相關(guān)系數(shù)可以得到種子點和全腦的功能連接圖。

其中r為序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)值。

1.5 功能偏側(cè)化和時間可靠性 靜息態(tài)大腦語言網(wǎng)絡(luò)存在功能不對稱性。在探討B(tài)roca區(qū)的功能不對稱時大腦左側(cè)種子點（lBro）和左半球體素的功能連接圖與右側(cè)種子點（rBro）和右半球的功能連接圖間的統(tǒng)計差異反映同側(cè)半球不對稱性，而lBro和右半球體素的功能連接圖與rBro和左半球的功能連接圖間的差異表示異側(cè)半球不對稱性。本文采用公式（3）定義的非歸一化偏側(cè)化指數(shù)（asymmetry index，AI）。

其中，zFCL是分別基于左側(cè)種子點（lBro和lWer）的全腦功能連接圖，zFCflippedR是分別基于右側(cè)種子點（rBro和rWer）并左右翻轉(zhuǎn)后的功能連接圖。由此可得每位受試者關(guān)于Broca和Wernicke的AI圖。

組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation，ICC）是評價重測信度的常用系數(shù)之一，通過計算大腦體素的ICC值可以探討靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)功能連接和偏側(cè)化的時間可靠性。對每個體素，25例受試者的序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)值或AI值可重塑為2個25×2的矩陣，分別表示第2次掃描和第3次掃描、第1次掃描和第2次、第3次掃描均值的參數(shù)值，用以分析短期和長期的可靠性。采用單因素方差分析計算組間方差均值（MSb）和組內(nèi)方差均值（MSw），按照公式（4）所示傳統(tǒng)的ICC計算方法計算功能連接網(wǎng)絡(luò)中每個體素的ICC值，最終得到全腦的ICC圖。

為方便檢測組內(nèi)相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計學(xué)差異，在實際操作中將各體素ICC由公式（5）轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的更趨向于高斯分布的Z值，得到功能連接網(wǎng)絡(luò)重測可靠性的Z圖。

其中N為數(shù)據(jù)分析時的受試者數(shù)目。

2 結(jié)果

圖1 基于Broca區(qū)（A）和Wernicke區(qū)（B）的靜息態(tài)功能連接圖

2.1 靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)功能連接及重測信度 基于每例受試者的靜息態(tài)功能連接圖，利用REST軟件按照P<0.005、cluster size≥200的檢驗準(zhǔn)則進(jìn)行單樣本t檢驗，圖1是從大腦冠狀面、矢狀面、水平面圖上分別顯示與2個種子點顯著相關(guān)的語言腦區(qū)，圖片上顏色反映該腦區(qū)與種子點的相關(guān)性強(qiáng)度，這些腦區(qū)均與靜息態(tài)大腦語言功能網(wǎng)絡(luò)有關(guān)?；诮y(tǒng)計檢驗后的靜息態(tài)功能連接圖，針對3次掃描分別提取大腦每個體素的序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)，并將后2次掃描的相關(guān)系數(shù)值進(jìn)行平均，可驗證全腦每個體素與種子點功能連接強(qiáng)度的短期和長期一致性。圖2分別表示全腦體素在第2次掃描和第3次掃描中（短期）與Broca區(qū)的功能連接強(qiáng)度以及第1次掃描和第2次、第3次平均掃描（長期）的功能連接強(qiáng)度，且短期和長期功能連接強(qiáng)度的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.8521、0.9215，其中每個離散的點代表一個大小為3 mm×3 mm×3 mm的體素。由相關(guān)系數(shù)可得，短期和長期掃描時，全腦體素與Broca區(qū)的功能連接強(qiáng)度具有較高的一致性。實驗表明，在短期和長期掃描中，全腦體素與Wernicke區(qū)功能連接強(qiáng)度的相關(guān)系數(shù)也較大，因此其空間一致性也相對較高。

圖2 Broca區(qū)與全腦功能連接的短期和長期一致性。A表示全腦體素在第2次掃描和第3次掃描中與Broca區(qū)的功能連接強(qiáng)度；B表示全腦體素在第1次掃描和第2次、第3次掃描中與Broca區(qū)的平均功能連接強(qiáng)度

利用單因素方差分析可得到2個種子點功能連接的短期和長期組內(nèi)相關(guān)系數(shù)圖，圖3是從大腦冠狀面、矢狀面、水平面圖上分別顯示基于Wernicke區(qū)短期和長期重測信度較高的顯著性腦區(qū)，其中Z>2.81，cluster size≥200。這些腦區(qū)分別在短期和長期掃描中與Wernicke種子點具有一定的相關(guān)性，因此靜息態(tài)語言功能網(wǎng)絡(luò)具有一定的時間可靠性?；?個種子點的組內(nèi)和組間ICC圖，提取全腦體素的短期和長期ICC值，可驗證每個種子點的組內(nèi)和組間ICC圖的空間一致性。圖4分別表示以Broca和Wernicke區(qū)為種子點時全腦體素的組內(nèi)和組間ICC值，其中每個離散的點代表一個大小為3 mm×3 mm×3 mm的體素。結(jié)果表明，2個種子點的短期和長期可靠性語言網(wǎng)絡(luò)均有較高的空間相似性。以Broca為種子點的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)的可靠性腦區(qū)主要有顳中回、額內(nèi)側(cè)回、頂下小葉、枕中回、楔前葉、扣帶回；以Wernicke為種子點的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)的可靠性腦區(qū)主要有顳中回、額下回、顳下回、緣上回、頂下小葉。

圖3 基于Wernicke區(qū)靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的短期可靠性Z圖（A）和長期可靠性Z圖（B）

圖4 基于Broca、Wernicke短期和長期可靠性語言網(wǎng)絡(luò)的一致性。A、B分別表示基于Broca種子點基于Wernicke種子點全腦體素的組內(nèi)和組間ICC值

2.2 語言區(qū)功能偏側(cè)化及重測信度 基于2個種子點的靜息態(tài)功能連接圖可得每個受試者的偏側(cè)化指數(shù)圖，并對其3次掃描的AI值進(jìn)行平均。利用REST軟件進(jìn)行單樣本t檢驗，未校正時的檢驗準(zhǔn)則為P<0.005、cluster size≥200。圖5是從大腦冠狀面、矢狀面、水平面圖上顯示W(wǎng)ernicke區(qū)功能偏側(cè)化顯著的腦區(qū)，其中偏側(cè)化指數(shù)圖的左半球和右半球分別反映大腦同側(cè)、異側(cè)功能不對稱性。由圖可得，Wernicke區(qū)偏側(cè)化指數(shù)圖右半球顯著性腦區(qū)多于左半球（REST軟件右為左半球，左為右半球），其功能偏右側(cè)化。Broca區(qū)同側(cè)功能不對稱腦區(qū)有顳中回、顳下回、枕中回、頂下小葉、頂上小葉，無顯著性腦區(qū)顯示異側(cè)功能不對稱性；Wernicke區(qū)的同側(cè)功能不對稱腦區(qū)有額下回、額中回、額上回、前扣帶皮層、島葉、運動輔助區(qū)，異側(cè)功能不對稱腦區(qū)有楔前葉、額下回、額中回、額上回、顳上回、緣上回、角回、運動輔助區(qū)。結(jié)果表明，Broca區(qū)功能偏左側(cè)化，Wernicke區(qū)功能偏右側(cè)化。

為了評價靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)功能偏側(cè)化的重測信度，利用統(tǒng)計檢驗后的偏側(cè)化指數(shù)圖，通過計算可得到全腦體素短期和長期的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)值。圖6是從大腦冠狀面、矢狀面、水平面圖上分別顯示W(wǎng)ernicke區(qū)功能偏側(cè)化的Z圖，圖中顯著性腦區(qū)分別是短期和長期掃描中Wernicke區(qū)語言功能偏側(cè)化重測信度較高的腦區(qū)，因此Wernicke區(qū)功能偏側(cè)化具有一定的時間可靠性。其中Broca區(qū)的偏側(cè)化指數(shù)圖中，重測信度較高的腦區(qū)有兩側(cè)額下回、額內(nèi)側(cè)回、前扣帶回、楔前葉，左側(cè)額上回、角回、緣上回，右側(cè)額下回、額中回；Wernicke區(qū)的偏側(cè)化指數(shù)圖中，重測信度較高的腦區(qū)有兩側(cè)島葉、楔前葉、顳下回、顳中回、顳上回、額下回、額中回、額上回、緣上回。

圖5 基于Wernicke區(qū)語言網(wǎng)絡(luò)的功能偏側(cè)化圖

圖6 基于Wernicke區(qū)語言網(wǎng)絡(luò)功能偏側(cè)化的短期可靠性Z圖（A）和長期可靠性Z圖（B）

3 討論

Broca和Wernicke是與語言處理相關(guān)的2個主要區(qū)域[13]，除這2個語言區(qū)外，大腦中仍存在更多腦區(qū)參與語言處理機(jī)制[11]。基于種子點的功能連接方法可測量語言區(qū)之間或語言區(qū)與全腦其他功能區(qū)之間的連接情況，并生成高精度的功能連接圖。Xuan等[14]研究表明，口吃患者與正常人的靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)功能連接情況有一定的差異，因此，通過研究正常人語言網(wǎng)絡(luò)的功能連接情況，并將其作為一種參照，能夠為語言障礙的臨床研究提供理論基礎(chǔ)。大腦不僅在結(jié)構(gòu)上存在不對稱性，其語言網(wǎng)絡(luò)也具有一定的功能偏側(cè)化[15]。從語言功能的病變案例中發(fā)現(xiàn)，功能偏側(cè)化異常會引起與語言相關(guān)的疾病或精神性疾病，因此，探討語言網(wǎng)絡(luò)的功能偏側(cè)化情況也存在一定的必然性。

本實驗采用序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法，研究靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)功能連接及其功能偏側(cè)化，進(jìn)一步評價其重測信度，揭示其不同尺度上的時間可靠性。結(jié)果表明，靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)具有短期和長期的時間可靠性；Broca區(qū)的語言網(wǎng)絡(luò)功能偏左側(cè)化，Wernicke區(qū)語言網(wǎng)絡(luò)功能偏右側(cè)化，其偏側(cè)化的重測信度均相對較高。

基于Broca、Wernicke區(qū)的靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)與語言產(chǎn)生和理解的網(wǎng)絡(luò)相似[13]，并與970例受試者語言區(qū)的靜息態(tài)功能連接一致[11]，且時間重測信度較高。鑒于靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的可靠性和穩(wěn)定性，其功能連接可用于監(jiān)督與語言相關(guān)的疾病進(jìn)展和治療效果[16]，此外，靜息態(tài)功能連接可用于探討精神疾病的病理學(xué)[17]及語言疾病的患者與正常人的區(qū)別[14]。因此，靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的時間可靠性為語言的臨床研究提供一定的參考價值。

Broca區(qū)與全腦的功能連接偏左側(cè)化，證實大腦左半球的語言優(yōu)勢[18]，而Wernicke區(qū)功能偏右側(cè)化，與既往研究[5]結(jié)果一致。同時，Broca和Wernicke區(qū)功能偏側(cè)化的腦區(qū)也具有一定的時間可靠性，可用于自閉癥和精神分裂癥的分析[19]?；诖?，因語言網(wǎng)絡(luò)功能偏側(cè)化異常而引起的語言疾病或精神性疾病的臨床診療，可借鑒靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的功能偏側(cè)化及其時間可靠性情況。

探討語言網(wǎng)絡(luò)功能連接情況的傳統(tǒng)相關(guān)系數(shù)法是Pearson相關(guān)系數(shù)法或Spearman相關(guān)系數(shù)法，本研究采用新近提出的序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法，該方法同時具備傳統(tǒng)相關(guān)系數(shù)法的優(yōu)點，即高效性和穩(wěn)健性。實驗表明，用序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法分析的靜息態(tài)語言網(wǎng)絡(luò)的功能連接情況與Pearson相關(guān)系數(shù)法分析的結(jié)果[5]相似度極高，因此，基于序統(tǒng)計量相關(guān)系數(shù)法的優(yōu)點，該方法可用于類似網(wǎng)絡(luò)功能連接情況的研究。

本文采用一種最簡單、最常用的種子相關(guān)分析法來研究靜息態(tài)大腦語言網(wǎng)絡(luò)的功能連接情況，但實驗結(jié)果與種子點的選取密切相關(guān)，準(zhǔn)確度有待提高。因此通過建立結(jié)構(gòu)方程模型來探討大腦的語言功能網(wǎng)絡(luò)將成為下一步研究的重點和方向。

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（本文編輯 張春輝）

Temporal Reliability and Lateralization of Resting-state Language Functional Connectivity Network Analysis Based on Order Statistics Correlation Coeff i cient

PurposeTo investigate the activity of language network with brain function connection network analysis method using MRI order statistics correlation coeff i cient, and to explore the temporal reliability and functional asymmetry, and provide the theoretical foundation for clinical researches of resting-state language network.Materials and MethodsTwenty-f i ve healthy volunteers were scanned three times in resting state. All data were processed using 32 bit Matlab 7.11.0 and DPARSF. The two main language functional areas, Broca and Wernicke, were selected as the regions of interest. The functional connectivity of language network was analyzed with order statistics correlation coeff i cient.ResultsBased on the functional connectivity diagrams using seed analysis method, the asymmetry index and intra-class correlation were obtained. The functional connectivity of resting-state language network based on order statistics correlation coefficient was similar to that using the traditional correlation coefficient methods.ConclusionThe temporal reliability of resting-state language network can provide a reference value for clinical research of language disorders, as well as the clinical diagnosis and treatment of the language disorders or mental diseases caused by abnormal functional asymmetry of language network.

Magnetic resonance imaging; Resting-state; Brain functional network; Language network; Image processing, computer-assisted

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.001

1. 蘇州大學(xué)電子信息學(xué)院 江蘇蘇州215006

2. 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 廣東深圳 518060

師雪姣

School of Electronic and Information Engineering, Soochow University, Suzhou 215006, China

Address Correspondence to: SHI Xuejiao

E-mail: sxj1028401078@163.com

科技部973課題項目（2012CB720702）；江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項目（14KJB310020）。

R445.2

2015-04-24

修回日期：2015-07-12

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2015年 第23卷8期：561-566

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(8): 561-566