惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放療同步替莫唑胺的臨床觀察

薛良軍等

[摘 要] 目的：比較惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后單純放療與放療同步替莫唑胺（TMZ）的療效。方法：選取我院于2007年3月至2014年3月收治的75例患者，隨機(jī)分為觀察組與對照組，其中對照組36例，單純放療，總劑量60Gy/30次；觀察組39例，放療期間TMZ 75mg/m2/日，放療結(jié)束后4周，再服用6個(gè)周期。結(jié)果：對照組和觀察組總有效率（CR+PR）分別為44.44%和74.36%，1、2、3年生存率分別為55.56%、27.78%、13.89%和79.49%、51.28%、35.90%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間為14.78個(gè)月、20.42個(gè)月和20.69個(gè)月、26.44個(gè)月；以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不良反應(yīng)觀察組較對照組稍增加；觀察1組和觀察2組1、2、3年生存率分別為81.82%、68.18%、45.45%和76.47%、29.41%和23.53%，其中2年生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組中位復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間為25個(gè)月、30.50個(gè)月和15.06個(gè)月、20.53個(gè)月（P<0.05），不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：放療同步TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤的效果明顯優(yōu)于單純放療，雖不良反應(yīng)有所增加，但均可耐受。

[關(guān)鍵詞] 惡性膠質(zhì)瘤；放射治療；替莫唑胺

中圖分類號：R739.41 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號：2095-5200（2015）04-022-03

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是臨床較為常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，因其浸潤周圍腦組織，所以單純手術(shù)難以完全清除，術(shù)后極易復(fù)發(fā)，手術(shù)后聯(lián)合放療可提高患者生存率，但與放療聯(lián)合治療效果仍不理想，因此術(shù)后放化療逐步為人們所認(rèn)可。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種新型DNA烷化劑，分子量小，親脂性強(qiáng)，易于通過血腦屏障，具有抗腫瘤活性，且有放射增敏作用，多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道放療同步TMZ治療膠質(zhì)瘤可以提高近期療效及生存率[1-3]。我院自2007年3月起采用放療同步TMZ治療39例術(shù)后惡性膠質(zhì)瘤患者，同時(shí)與單純放療進(jìn)行對照比較，觀察兩組病例療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院于2007年3月至2014年3月收治75例患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，其中觀察組39例，男27例，女12例，年齡32～58歲，平均（46.22±13.15）歲，Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤21例，Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤18例。對照組36例，男26例，女10例，年齡31～60歲，平均（45.87±12.08）歲，Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤20例，Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤16例，兩組患者一般資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

所有入組病例均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診，為Ⅲ級和Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者；（2）KPS評分≥70分；（3）血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)基本正常；（4）預(yù)計(jì)生存期3月以上，無放化療禁忌癥；（5）所有患者均簽署放療及化療知情同意書。

1.3 治療方法

所有入選患者在手術(shù)治療后均接受放療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加化療。

1.3.1 放療 采用三維適形放療（3D-CRT），放療前復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，熱塑膜固定體位，CT下掃描全腦圖像，每層3mm，制定放療計(jì)劃。放療靶區(qū)設(shè)定：參考患者術(shù)前、術(shù)后頭顱增強(qiáng)MRI，確定臨床靶區(qū)（CTV），即在腫瘤靶區(qū)（GTV，包括原發(fā)病灶區(qū)和術(shù)后增強(qiáng)病灶）邊緣外放2.5～3cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）分為PTV1（CTV+0.3～0.5cm）、PTV2（GTV+1cm），PTV1照射劑量50Gy/25次后縮小至PTV2；在緊鄰重要結(jié)構(gòu)如腦干、視交叉，GTV外放不到1cm；95%等劑量線涵蓋PTV，總照射劑量60Gy/30次/6周，單次劑量2Gy/次，5次/周，其中PTV1劑量DT 50Gy，PTV2劑量DT 10Gy。重要器官受量：腦干、視交叉限量低于54Gy，垂體限量低于50Gy。

1.3.2 化療 觀察組從放療第一天開始，TMZ，75mg/m2/d，一次頓服，共42d，每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能；放療結(jié)束后4周，服用6個(gè)周期（每28d為一個(gè)周期，服藥5d，休息23d），第一周期服藥劑量為150 mg/m2/d，無明顯血液毒性后，自第二周期改為200 mg/m2/d。放化療期間，對不適反應(yīng)予以對癥處理，保證治療順利完成。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價(jià)

近期臨床療效按照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。兩組病例于放療結(jié)束時(shí)、觀察組3個(gè)周期化療、6周期化療結(jié)束時(shí)及化療結(jié)束后3個(gè)月分別復(fù)查增強(qiáng)頭顱MRI，作為近期療效評價(jià)依據(jù)；觀察近、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ-Ⅳ級；此后每6個(gè)月門診復(fù)查或電話回訪，記錄1、2、3年生存率及復(fù)發(fā)時(shí)間，評估中位復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)值變量資料以x±s或中位數(shù)（M）表示，兩組之間比較采用t或秩和檢驗(yàn)；分類資料以百分?jǐn)?shù)表示，兩組或多組率（或構(gòu)成比）比較采用 χ2 檢驗(yàn)或 Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

所有入選患者均完成了預(yù)訂放療計(jì)劃，觀察組22例全部完成預(yù)訂化療計(jì)劃有，17例觀察組患者未能完成預(yù)訂計(jì)劃，完成預(yù)訂化療計(jì)劃為觀察1組，未完成預(yù)訂化療計(jì)劃為觀察2組。

觀察組對照組CR、PR、SD、PD分別為15vs6、14vs10、4vs8、6vs12，觀察組總有效率（CR+PR）為74.36%高于對照組的44.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組1年、2年和3年生存率（79.49%、51.28%和35.90%）分別高于對照組（55.56%、27.78%和13.89%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組中位生存時(shí)間和中位復(fù)發(fā)時(shí)間均明顯長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察1組1年和3年生存率（81.82%和45.45%）與觀察2組（76.47%和23.53%）間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而觀察1組2年生存率（68.18%）明顯高于觀察2組（29.41%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察1組中位生存時(shí)間和中位復(fù)發(fā)時(shí)間均明顯長于觀察2組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體情況見表1-2。

2.2 不良反應(yīng)

觀察組骨髓抑制、皮膚瘙癢及藥疹發(fā)生率明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而觀察組和對照組在皮膚反應(yīng)及脫發(fā)、腦組織水腫、肝腎功能異常、消化道反應(yīng)和遠(yuǎn)期慢性損傷方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組1和觀察組2各項(xiàng)不良反應(yīng)相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具體情況見表3。

3 討論

膠質(zhì)瘤為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，是最常見原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，其中惡性星形細(xì)胞瘤（Ⅲ級）和膠母細(xì)胞瘤（Ⅳ級）統(tǒng)稱為惡性膠質(zhì)瘤，在所有膠質(zhì)瘤中占77.5%左右[4]。惡性膠質(zhì)瘤一般預(yù)后不佳，生存期在1-3年左右，治療原則以手術(shù)為主，術(shù)后輔助放療、化療等綜合治療可提高局部控制率及遠(yuǎn)期生存率[5]。

替莫唑胺為第二代咪唑并四嗪類烷化劑，在體循環(huán)生理?xiàng)l件和堿性pH狀態(tài)下，迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。由于其分子量小，親脂性強(qiáng)，易于通過血腦屏障，且腦瘤較周邊組織內(nèi)有更高堿性pH值，故該藥激活能相對集中發(fā)生于腫瘤部位，因此具有抗腫瘤活性。

TMZ還有放射增敏作用，具體增敏機(jī)制眾說紛紜。有報(bào)道稱TMZ可使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G2/M期，而放療對G2/M期細(xì)胞最為敏感，產(chǎn)生放療增敏[6]；也有報(bào)道稱其作用機(jī)制是導(dǎo)致有絲分裂死亡增加，而不是促進(jìn)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期轉(zhuǎn)折激活，與6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）活性無關(guān)[7]。

多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道放療聯(lián)合TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤較單純放療可以明顯提高生存率和中位復(fù)發(fā)時(shí)間[8]。在本研究中，對照組和觀察組中位生存時(shí)間及中位復(fù)發(fā)時(shí)間分別為14.78個(gè)月、20.42個(gè)月和20.69個(gè)月、26.44個(gè)月，與文獻(xiàn)結(jié)論類似。觀察組消化道、肝腎功能異常及骨髓抑制反應(yīng)有所增加，對癥處理后均好轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)雖有所增加，但均可耐受。放療中同步TMZ+6周期TMZ化療與放療中同步TMZ比較，不僅可以提高近期局控，而且可以明顯延長復(fù)發(fā)時(shí)間及生存時(shí)間，而不良反應(yīng)未見明顯增加，這與前述TMZ不僅有抗腫瘤作用，也有放療增敏作用相一致。故在臨床中我們建議放療同步TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤，且放療中同步TMZ治療后，再盡量完成6周期輔助化療，可以鞏固和提高治療效果。

盡管放療同步TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤可以明顯提高生存率及中位復(fù)發(fā)時(shí)間，國外長期大樣本臨床研究[9]也表明，TMZ可延長患者無進(jìn)展生存期，提高生存率，改善生存質(zhì)量，但大多數(shù)患者因?yàn)門MZ耐藥短期內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致治療失敗，有文獻(xiàn)報(bào)道MGMT表達(dá)陽性可能是惡性腦膠瘤TMZ耐藥一個(gè)重要原因[10]。未來仍需進(jìn)一步研究，選擇更加有效用藥方法，提高惡性膠質(zhì)瘤療效。

參 考 文 獻(xiàn)

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