卡培他濱對比5-氟尿嘧啶治療進(jìn)展期胃癌的Meta分析

馬慧利,任中海Δ,李明林,李長生,劉平

(1.河南省南陽市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473003；2.南京醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 南京 210029)

?

卡培他濱對比5-氟尿嘧啶治療進(jìn)展期胃癌的Meta分析

馬慧利1,任中海1Δ,李明林1,李長生1,劉平2

(1.河南省南陽市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473003；2.南京醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 南京 210029)

目的 系統(tǒng)評價卡培他濱與5-氟尿嘧啶(5-fuorouracil，5-FU)治療進(jìn)展期胃癌的療效與安全性，為進(jìn)展期胃癌患者的化療方案選擇提供最佳證據(jù)。方法 計算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane、CNKI、VlP、Wanfang Data和CBM。查找所有比較卡培他濱與5-氟尿嘧啶治療進(jìn)展期胃癌患者療效與安全性分析的隨機(jī)對照試驗(RCT)。英文檢索詞為：advanced gastric cancer/ advanced gastric carcinoma/AGC、capecitabine/xeloda、5-fluorouracil/5-FU。中文檢索詞為：進(jìn)展期胃癌、卡培他濱/希羅達(dá)、5-氟尿嘧啶，文獻(xiàn)檢索起止時間從建庫至2014年3月，同時手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選后進(jìn)行Meta分析，評價證據(jù)質(zhì)量。結(jié)果 最終納入5個RCT，共1675例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在治療的有效率(RR)上卡培他濱優(yōu)于5-FU[OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006]；在總生存時間(OS)上2者無明顯差異[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08)，P=0.10]；在安全性上，卡培他濱出現(xiàn)口腔炎的不良反應(yīng)比5-FU少[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.007]，但手足綜合征反應(yīng)5-FU少于卡培他濱[OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009]，惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少及脫發(fā)等不良反應(yīng)2者無明顯差異。結(jié)論 含卡培他濱化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌治療有效率高、不良反應(yīng)少，優(yōu)于5-氟尿嘧啶方案，但不能顯著延長患者的生存期。臨床上可優(yōu)先用于進(jìn)展期胃癌治療。

進(jìn)展期胃癌；卡培他濱；5-氟尿嘧啶；隨機(jī)對照試驗

胃癌在我國發(fā)病率和病死率逐年上升，成為危害我國居民健康的第二大腫瘤[1]。目前腫瘤的治療主要有手術(shù)、化療、放療以及分子靶向治療等手段。胃癌首選手術(shù)治療，但多數(shù)患者確診時已錯過最佳手術(shù)時機(jī)，因此對于不能手術(shù)的患者，選擇最佳的治療方案非常重要。胃是一空腔臟器，放療易對周邊器官造成影響，難以達(dá)到理想效果。近年來分子靶向治療成為腫瘤治療的熱點，其療效也得到肯定，但其昂貴的價格也讓眾多患者難以負(fù)擔(dān)[2]。因此胃癌的治療以傳統(tǒng)化療為主，合理的化療方案對于改善胃癌患者的預(yù)后有著重大意義，但目前對于胃癌的化療方案尚缺乏“統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”。5-氟尿嘧啶(5-fuorouracil，5-FU)是最早也是應(yīng)用最廣泛的基礎(chǔ)化療藥物之一，目前廣泛應(yīng)用于消化系腫瘤、婦科腫瘤、膀胱癌、肺癌、頭頸部腫瘤等。而卡培他濱是一種胸苷磷酸化酶活性氟嘧啶氨基甲酸酯，是5-氟脲嘧啶的前體藥物，目前已廣泛應(yīng)用于晚期乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌的治療[3]。因此，本文就卡培他濱對比5-氟尿嘧啶作為進(jìn)展期胃癌化療基礎(chǔ)藥物的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為進(jìn)展期胃癌患者的臨床治療決策提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗(randomized control trial，RCT)；②確診為進(jìn)展期胃癌的患者；③試驗組采用卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案，對照組采用5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案；④結(jié)局指標(biāo)：療效與安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有摘要而無全文，且聯(lián)系作者索取未果；②重復(fù)發(fā)表；③數(shù)據(jù)不充分且索取無果；④樣本量<20例。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed 、Cochrane、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VlP)、萬方(Wanfang Data)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。文獻(xiàn)檢索起止時間均為從建庫至2014年3月，文種不限。英文檢索詞為：advanced gastric cancer/advanced gastric carcinoma/AGC、capecitabine/xeloda、5-fluorouracil/5-FU。中文檢索詞為：進(jìn)展期胃癌、卡培他濱/希羅達(dá)、5-氟尿嘧啶。根據(jù)Grade分級評估軟件對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法[4]該項研究主要從7個方面進(jìn)行質(zhì)量評價，分別包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏 、結(jié)合參與者、結(jié)合結(jié)果評價、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報道和其他偏倚。將每一個研究的評價輸入Revman5.2進(jìn)行評價(見圖1)。

圖1 對每個納入研究的偏倚風(fēng)險評價1.隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)；2.分配隱藏(選擇偏倚)；3.結(jié)合參與者(實施偏倚)；4.結(jié)合結(jié)果評價(檢出偏倚)；5.不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)；6.選擇性報道(報告偏倚)；7.其他偏倚Fig.1 Risk assessment of bias for included studies1.random sequences generation (selection bias); 2.allocation concealment(selection bias); 3.blinding of participants and personnel (implementation bias);4.evaluation of combined with results (detection bias); 5 incomplete outcome data (attrition bias); 6.selective reporting (reporting bias); 7.other bias

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)141篇。剔除重復(fù)發(fā)表及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)136篇后，經(jīng)閱讀文題和摘要，最終納入5個RCT，均為英文文獻(xiàn)。納入研究的一般情況見表1。其中，ECX方案：表阿霉素+順鉑+卡培他濱；EOX方案：表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱；ECF方案：表柔比星+順鉑+5-FU；EOF方案：表阿霉素+奧沙利鉑+5-FU；XP方案：順鉑+卡培他濱；FP方案：順鉑+5-FU；TX方案：多西他賽+卡培他濱；TCF：多西他賽+ 順鉑+5-FU；ECX方案：表阿霉素+順鉑+卡培他濱。

表1 納入研究的一般情況

2.2 偏倚風(fēng)險評價及發(fā)表偏倚評估 根據(jù)RevMan 5.1版軟件評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，納入的5個研究中，5個研究的隨機(jī)分組方案均不清楚，3個研究未采用盲法，1個研究存在報道結(jié)果不完整，3個研究可能存在其他偏倚(見圖1)。通過Begg法和Egger法計算，卡培他濱和5-FU治療進(jìn)展期胃癌的療效與安全性的各項分析中，各項分析的發(fā)表偏倚影響不明顯。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效評價[10]：有效率(response rate，RR)：有效率=[完全緩解(complete remission，CR)+部分緩解(partial remission，PR)]/總例數(shù)×100%。4個納入研究報告了卡培他濱與5-FU治療進(jìn)展期胃癌患者的有效率，其中卡培他濱組有效例數(shù)為348例(總共767例)，5-FU組有效例數(shù)為305例(總共792例)(RR分別為45.37%和38.51%)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在進(jìn)展期胃癌患者的RR上，卡培他濱組顯示出更高的有效率[OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006]。

總生存時間：2個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療進(jìn)展期胃癌患者的總生存時間(overall survival，OS)，其中卡培他濱組200例，5-FU組201例。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在進(jìn)展期胃癌患者的OS上，2組無明顯差異[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08)，P=0.10]。

2.3.2 安全性評價[11-16]：口腔炎：5個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)口腔炎，其中卡培他濱組8例(總共808例)，5-FU組30例(總共816例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級口腔炎副反應(yīng)上，卡培他濱顯示出更低的發(fā)生率[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.0007]。

惡心嘔吐：5個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)惡心嘔吐，其中卡培他濱組62例(總共808例)，5-FU組84例(總共816例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐副反應(yīng)上，2組無明顯差異[OR=0.71，95%CI(0.49，1.01)，P=0.06]。

腹瀉：5個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)腹瀉，其中卡培他濱組36例(總共808例)，5-FU組37例(總共816例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級腹瀉副反應(yīng)上，2組無明顯差異[OR=0.96，95%CI(0.60，1.54)，P=0.88]。

白細(xì)胞減少：5個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其中卡培他濱組160例(總共808例)，5-FU組155例(總共816例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少副反應(yīng)上，2組無明顯差異[OR=1.08，95%CI(0.84，1.38)，P=0.56]。

脫發(fā)：3個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)脫發(fā)，其中卡培他濱組106例(總共612例)，5-FU組111例(總共616例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級脫發(fā)副反應(yīng)上，2組無明顯差異[OR=0.99，95%CI(0.73，1.33)，P=0.92]。

手足綜合征：5個納入研究報道了卡培他濱與5-FU治療后出現(xiàn)手足綜合癥，其中卡培他濱組32例(總共808例)，5-FU組14例(總共816例)。綜合上述研究，發(fā)現(xiàn)不存在結(jié)果的異質(zhì)性，所以可以使用固定效應(yīng)模型對這些結(jié)果進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為：在化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級手足綜合癥副反應(yīng)上，5-FU組優(yōu)于卡培他濱組[OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009]。

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量 共有6個主要結(jié)局：有效率比較為高等級；總生存時間比較為低等級；惡心嘔吐副反應(yīng)比較為高等級；白細(xì)胞減少副反應(yīng)比較為中等級；手足綜合征副反應(yīng)比較為高等級；脫發(fā)副反應(yīng)比較為中等級。有2個較重要結(jié)局：口腔炎副反應(yīng)比較為高等級，腹瀉副反應(yīng)比較為高等級(見表2)。

表2 各結(jié)局證據(jù)質(zhì)量評價

3 討論

本文依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法，通過對當(dāng)前國內(nèi)外采用卡培他濱和5-氟尿嘧啶作為進(jìn)展期胃癌化療基礎(chǔ)藥物治療的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集，共納入1675例符合研究需要的進(jìn)展期胃癌患者，進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果提示，對于進(jìn)展期胃癌的治療，卡培他濱比5-FU顯示出更高的有效率和更少的不良反應(yīng)，但5-FU方案化療后手足綜合癥反應(yīng)發(fā)生的患者少于卡培他濱方案化療組。此外，采用2類藥物化療其總生存時間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。因此采用卡培他濱化療能提高治療效率并改善患者的生存質(zhì)量，但對延長患者的生存期沒有顯著效果。

根據(jù)當(dāng)前所得臨床治療證據(jù)，本次分析尚有不足之處。一是研究中藥物干預(yù)劑量、化療方案及療程不同，可能影響結(jié)果判定。但由于主要干預(yù)藥物一致，本研究具有臨床意義。二是各項文獻(xiàn)報道中分組方法及研究方法敘述不詳，并且有一部分研究未采用盲法，可能影響分析結(jié)果的可靠性。但納入研究的各項指標(biāo)發(fā)表偏倚影響不明顯，可信度仍較高。三是納入研究文獻(xiàn)數(shù)量少，可能會影響統(tǒng)計結(jié)果?？ㄅ嗨麨I對進(jìn)展期胃癌患者化療有效率高、副作用少，為進(jìn)一步研究其對進(jìn)展期胃癌的長期療效，還需對更多滿足中國居民的、實驗設(shè)計合理的、多中心大樣本的高質(zhì)量證據(jù)開展統(tǒng)計研究，以獲得更精準(zhǔn)的分析結(jié)果，為臨床開展治療提供更可靠的依據(jù)。

[1] 代敏，任建松，李霓，等.中國2008年腫瘤發(fā)病和死亡情況估計及預(yù)測[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，33(1)：57-61.

[2] Yu H, Wang YX,Ge X,et al.Depression and Survival in Chinese Patients with Gastric Cancer:A Prospective Study[J].Asian J Poc Cancer Prev,2012,13(1):391-392.

[3] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[4] 廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，李運景，等.?？颂婺嶂委烴SCLC的有效性:基于病理學(xué)類型與ECOG評分的Meta分析[J].中國生化藥物雜志，2014，34(8):110-113.

[5] Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyses in a randomized multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced Clinical Studies oesophagogastric cancer receiving ECF[J].Brit J Cancer,2005,92(11):1976-1983.

[6] D.Cunningham,N.Starling,S.Rao,etal.Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer[J].N Engl J Med,2008,358(1):36-46.

[7] Kang YK,Kang WK.Shin DB,et al.Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cis-platin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer:a randomised pha-se III noninferiority trial[J].Ann Oncol,2009,20(4):666-673.

[8] Tebbutt NC,Cummins MM,ourjina TS,et al.Randomised non-comparative phase II study of weekly docetaxel with cisplatin and 5-fluorouracil or with capecitabine in oesophagogastric cancer:the AGITG ATTAX trial[J].Brit J Cancer,2010,102(3):475-481.

[9] Ocvirk J,Rebersek M,Skof E,et al.Randomized prospective phase II study to compare the combination chemotherapy regimen epirubicin,cisplatin,,and 5-Fluorouracil with epirubicin,cisplatin,and capecitabine in patients withadvanced or metastatic gastric cancer[J].Am J Clin Oncol,2012,35(3):237-241.

[10] National Comprehensive Cancer Network organization.NCCN Clinical Practice Guidelines in Qncology[J].Gastric Cancer,2012.

[11] Saif MW,Katirtzoglou NA,Syrigos KN.Capecitabine:anoverview of the side effects and their management[J].Anticancer Drugs,2008,19(5):447-464.

[12] Bang YJ,Kim YW,Yang HK,et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open-label,randomised controlled tria[J].Lancet,2012,379(9813):315-321.

[13] Ma Y,Tang L,Wang HX,et al.Capecitabinefor the treatment for advanced gastric cancer:efficacy,safety and ethnicity[J].J Clin Pharm Ther,2012,37:266-275.

[14] Nishikawa K,Iwase K,Aono T.Efficacy of capecitabine/cisplatin chemotherapy after failure of all conventional therapies in patients with advanced gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2013,40(1):57-60.

[15] 周風(fēng)舉，彭曄，王寧，等.伊立替康聯(lián)合卡培他濱一線治療進(jìn)展期胃癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18(9)：710-711.

[16] Disel U,Gürkut O,Abali H,et al.Unilateral hand-foot syndrome:an extraordinary side effect of capecitabine[J].Cutan Ocul Toxicol,2010,29(2):140-142.

(編校：王儼儼)

Meta analysis of capecitabine compared with 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer

MA Hui-li1,REN Zhong-hai1Δ,LI Ming-Lin1,LI Chang-sheng1,LIU Ping2

(1.Department of Oncology, Nanyang City Center Hospital, Nanyang 473003, China; 2.Department of Oncology of Clinical Medicine,Nanjing Medical University, Department of Clinical Medicine, Nanjing 210029, China)

ObjectiveTo evaluate curative effect and security of capecitabine and 5-Fuorouracil (5-FU)in the treatment of advanced gastric cancer and provide the best evidence for chemotherapy options of patients with advanced gastric cancer.MethodsPubmed，Cochrane，CNKI，VlP，Wanfang Data and CBM (the duration of search was from the date of the database set up to Mar 2013)were searched for randomized controlled trials (RCTs)about comparison of curative effect and security of capecitabine and 5-FU in the treatment of advanced gastric cancer.Advanced gastric cancer/advanced gastric carcinoma/AGC，capecitabine/xeloda,5-fluorouracil/5-FU were as key words.After data collection, meta-analyses was performed.The level of evidence was assessed.Results5 RCT studies involving 1675 patients met the inclusion criteria.The results of meta-analyses showed that: Capecitabine was better than 5-Fu on the response rate(RR)[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.007]; there were no obvious difference between the two therapties on overall survival (OS)[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08),P=0.10]; capecitabine showed less stomatitis adverse reaction than that of 5-FU [OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006], but 5-FU showed less hand-foot syndrome than capecitabine [OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009].There were no obvious differences between the two therapties on nausea and vomiting, leukopenia, diarrhoea and alopecia adverse reactions. ConclusionFor the treatment of advanced gastric cancer, capecitabine shows a higher response rate and less stomatitis adverse reaction than 5-FU, but can’t prolong the suricial time of patients siqificandy.It is a priority in the clinical treatment of advanced gastric cancer.

advanced gastric cancer; capecitabine; 5-Fluorouracil; randomized control trial

國家自然科學(xué)基金(81171908)

馬慧利，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail：m1821460055@163.com；任中海，通訊作者，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail：renzhonghai@medmail.com.cn。

R735.2

A

1005-1678(2015)01-0135-04