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    蒙藥孟根烏蘇(水銀)-18 味丸中Hg、Fe、Ca、Cu、Pb 等5 種金屬元素含量測定及小鼠急性毒性實驗研究△

    2015-07-12 09:06:08佟海英范盎然張月烏吉斯古冷呼日樂巴根
    中國民族醫(yī)藥雜志 2015年10期
    關(guān)鍵詞:味丸烏蘇蒙醫(yī)

    佟海英 范盎然 于 雪 張月 烏吉斯古冷 李 婧 呼日樂巴根

    (1.北京中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)研究所,北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,北京 100029;3.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020;4.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

    孟根烏蘇(水銀)-18 味丸(簡孟根烏蘇-18 味丸)由水銀(制)、文冠木膏、硫黃(制)等18 味藥組成,臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、布病、皮癬、痛腫瘡瘍、疥癬、瘰疬、鼠瘡,以及各種皮膚病,效果顯著。其主要成分為孟根烏蘇(水銀)炮制品(簡孟根烏蘇炮制品),占11.24%〔1,2,3,4〕。由于孟根烏蘇-18 味丸含汞(Hg)等重金屬,其安全性問題尤為突出,臨床應(yīng)用受到了一定的限制。然而,對其Hg、鉛(Pb)等重金屬含量尚缺乏含量測定研究,本文應(yīng)用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-OES)法測定成方中Hg、鐵(Fe)、鈣(Ca)、銅(Cu)、Pb 等5 種金屬元素含量,并對復(fù)方進(jìn)行小鼠急性實驗研究,以期為后續(xù)更深入的研究提供一定的實驗數(shù)據(jù)依據(jù)。

    1 實驗部分

    1.1 Hg、Fe、Ca、Cu、Pb 等5 種金屬元素含量測定

    1.1.1 儀器與試藥:微波消解儀Ethos,意大利Milestone公司;電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP -OES),IRIS 型號:Intrepid II XSP,美國ThermoFisher 公司。所用玻璃器皿等用具均在10%硝酸中浸泡24h 后,依次用去離子水、超純水沖凈后晾干備用。硝酸(BV - III 級);HClO4(分析純);Ca、Fe、Cu、Pb、和Hg 的單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液,國家鋼鐵材料測試中心鋼鐵研究總院,原始濃度均為1000μg/ml。

    孟根烏蘇-18 味丸分別收集于國家蒙藥制劑中心內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品1,批號:20110511),國家蒙藥制劑中心內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品2,批號:20111024),內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品3,批號:20120916),巴彥淖爾市蒙醫(yī)院(樣品4,批號:08174),鄂溫克族自治旗蒙醫(yī)院(樣品5,2012.3 購買),巴林右旗蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品6,批號:110629),鑲黃旗蒙醫(yī)院(樣品7,2012.6購買),興安盟蒙醫(yī)院(樣品8,批號:20090218),庫倫旗蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品9,批號:091214),庫倫旗蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品10,批號:110714),杭錦旗蒙醫(yī)院外用(樣品11,2012.6 購買),杭錦旗蒙醫(yī)院內(nèi)服(樣品12,2012.6 購買),四子王旗醫(yī)院(樣品13,2012.2 購買),錫林郭勒盟蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品14,批號:121213),呼倫貝爾市蒙醫(yī)醫(yī)院(樣品15,批號:20120905),呼倫貝爾市蒙醫(yī)學(xué)校附屬蒙醫(yī)院(樣品16,批號:20110617),呼倫貝爾市人民醫(yī)院(樣品17,批號:20100402),烏蘭浩特中蒙藥制劑有限公司(樣品18,批號:20050901),內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院簡化方(樣品19,2012年5月制備)。

    1.1.2 實驗方法

    1.1.2.1 儀器工作條件:ICP-OES 工作條件:等離子體功率:1150W,霧化氣壓力:26.0PSI,輔助氣流量:1.0LPM,蠕動泵轉(zhuǎn)數(shù):100r/min。

    1.1.2.2 內(nèi)標(biāo)溶液的配制:分別精密吸取Bi、Sc、Y 內(nèi)標(biāo)溶液適量,用5%硝酸稀釋,制成每1ml 各含1μg 的混合溶液。

    1.1.2.3 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制:ICP -OES 測試標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制:用從國家鋼鐵材料測試中心鋼鐵研究總院購買的單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液配制濃度分別為0、1、10、50mg·L-1(5%的硝酸介質(zhì))的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,用ICP 光譜儀測定各種元素不同濃度的吸收值并繪制各元素標(biāo)準(zhǔn)曲線。分析得出各元素每一濃度下檢測值的RSD 值都在2%以下,所有測定元素標(biāo)準(zhǔn)曲線的R 值都在0.999 以上。

    1.1.2.4 樣品處理:取真空干燥6h 的孟根烏蘇-18 味丸粉末約0.1g,精密稱定,置潔凈干燥的聚四氟乙烯內(nèi)管中,加入濃硝酸2ml,在蒸汽浴上預(yù)消解10min。冷卻后繼續(xù)加入高氯酸5ml,蓋好聚四氟乙烯罐蓋,裝入微波消解儀中,設(shè)定消解程序,進(jìn)行樣品消解。待消解完畢并冷卻后,取出內(nèi)管,將澄清的消化液傾入25ml 量瓶中,用適量5%硝酸洗滌內(nèi)管數(shù)次,洗液并入25ml 量瓶中,加5%硝酸至刻度,搖勻。精密量取消化液0.2ml,轉(zhuǎn)移至500ml 量瓶中,加5%硝酸至刻度,搖勻,即得樣品溶液。同法制備10 份空白溶液。

    1.1.2.5 測定法:調(diào)整儀器各項指標(biāo),使儀器各項指標(biāo)達(dá)到測定要求后,編輯測定方法、干擾方程,以及選擇各測定元素,引入在線內(nèi)標(biāo),觀察內(nèi)標(biāo)靈敏度,調(diào)節(jié)P/A 因子。符合要求后,將試劑空白、標(biāo)準(zhǔn)系列、樣品溶液分別引入儀器,由計算機采集并記錄汞及其他金屬元素的信號強度。選擇各元素內(nèi)標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)回歸方程計算樣品中汞等5 種金屬元素的含量。

    1.2 小鼠急性毒性實驗[5]

    1.2.1 試藥:孟根烏蘇炮制品,內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院提供(2012.5 炮制),孟根烏蘇-18 味丸,來源于國家蒙藥制劑中心內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院(批號:20111024)和內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院(批號:20120916)。

    1.2.2 動物ICR 小鼠,SPF 級,雌雄各半,體重18 -20g,北京維通利華公司提供,合格證號:SCXK(京)2012 -0001。以清潔級大小鼠維持飼料飼養(yǎng),由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供,合格證號:京飼審(2009)06166。動物飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)SPF 級動物房,整個實驗過程中動物自由攝食和飲水,室溫20 -22℃,相對濕度為60% ~70%,光照周期為12h,7:00 ~19:00 光照,19:00 ~7:00 黑暗,適應(yīng)環(huán)境7 天后進(jìn)行實驗。

    1.2.3 試藥配置:用0.5%的羧甲基纖維素鈉(CMC)配制成不同劑量的混懸液,分別供不同劑量組的實驗動物使用。

    1.2.4 預(yù)實驗:先選擇24 只ICR 小鼠進(jìn)行預(yù)試驗,將小鼠禁食不禁水16h,隨機分成6 組,每組雌、雄各2 只。將孟根烏蘇炮制品配制成(16 號小鼠灌胃針頭可以抽取)2g·ml-1,濃度較稠,但灌胃給藥尚可,再增高濃度時藥物很難抽吸,故此濃度為最大給藥濃度。給小鼠灌胃該濃度的孟根烏蘇炮制品采用2 種體積,20ml·kg-1和40ml·kg-1,給藥1 次,劑量分別為40g·kg-1和80g·kg-1。每天觀察記錄小鼠一般狀態(tài),即進(jìn)食量、體重、毛色、活動及大小便情況,連續(xù)觀察14 天。14 天后解剖小鼠,觀察主要臟器異常變化,對觀察期間死亡動物進(jìn)行尸檢。根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果,如無測出半數(shù)致死量(LD50),測定最大耐受量。

    1.2.5 最大耐受量測定實驗將120 只ICR 小鼠按體重隨機分6 組,孟根烏蘇炮制品組和對照組,孟根烏蘇-18 味丸(2 個批號)組和對照組,各組均有雌、雄小鼠10 只。試驗前小鼠先禁食16h,不禁水。孟根烏蘇炮制品可配制的最大濃度為2g·ml-1,按小鼠體重灌胃給予孟根烏蘇炮制品混懸液1 次,給藥體積為40ml·kg-1體重,給藥劑量為80g·kg-1。孟根烏蘇-18 味丸可配制的最大濃度為0.5g·ml-1,按小鼠體重灌胃給予孟根烏蘇-18 味丸混懸液2次,間隔5h 給藥。給藥體積為40ml·kg-1體重,給藥劑量為40g·kg-1。對照組灌胃給予同體積的0.5%的羧甲基纖維素鈉。給藥后連續(xù)觀察動物的反應(yīng)情況,包括一般表現(xiàn)、呼吸、行為、活動及有無驚厥等;毒性癥狀發(fā)生的時間、持續(xù)時間、恢復(fù)情況;逐日記錄動物死亡數(shù)。死亡動物進(jìn)行大體解剖,觀察各主要臟器情況。存活動物于試驗期間每日稱體重。觀察至給藥后14 天。

    1.3 統(tǒng)計方法

    實驗結(jié)果以±S 表示,采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,組間比較采用t 檢驗;P<0.05 為差異有顯著性。

    2 實驗結(jié)果

    2.1 Hg、Fe、Ca、Cu、Pb 等5 種金屬元素含量測定結(jié)果:采用ICP-OES 法測定了18 份來自不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠的孟根烏蘇-18 味丸,以及1 份簡化方中的5 種金屬元素的含量,其中Hg、Fe、Ca 的含量較高,但差別較大,未檢測到Pb。結(jié)果見表1 和圖1 -4。

    表1 不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠孟根烏蘇-18 味丸樣品中5 種金屬元素的測定結(jié)果

    圖1 不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠孟根烏蘇-18 味丸樣品中Hg 含量對比

    圖2 不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠孟根烏蘇-18 味丸樣品中Fe 含量對比

    圖3 不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠孟根烏蘇-18 味丸樣品中Ca 含量對比

    圖4 不同醫(yī)療機構(gòu)和藥廠孟根烏蘇-18 味丸樣品中Cu 含量對比

    2.2 小鼠急性毒性實驗結(jié)果

    2.2.1 整體觀察

    部分動物灌胃后30 分鐘出現(xiàn)腹脹現(xiàn)象,大概過8 -12h 后慢慢減輕;灌胃當(dāng)天食欲減退;眼睛有神、對來人警覺;體毛光滑;肛門有糞漬;未見傷痕,行動無異常。

    2.2.2 解剖觀察

    14 天觀察期結(jié)束后,對存活的動物進(jìn)行大體解剖,肉眼觀察各主要臟器沒有明顯病變。

    2.2.3 體重變化

    孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20120916)雄性小鼠體重與對照組相比,第2、3、4 天顯著降低(P<0.05,P<0.05,P<0.01),結(jié)果變化見表2 和見圖5 -7。

    表2 各劑量給藥組小鼠體重(g)

    組別雌性給藥前 第1 天 第2 天 第3 天 第4天9 21.90 ±1.20孟根烏蘇炮制品組 19.90 ±1.20 20.90 ±1.29 22.80 ±1.81 22.50 ±1.78 22.50 ±1.35對照組 21.11 ±1.21 23.31 ±1.61 23.48 ±1.52 24.48 ±1.41 24.41 ±1.28孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20111024) 21.40 ±0.81 23.22 ±1.52 23.40 ±1.69 24.42 ±1.98 24.22 ±1.40對照組 19.30 ±1.64 21.50 ±1.78 22.00 ±1.05 22.40 ±1.26 22.40 ±1.26孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20120916) 18.90 ±0.88 20.60 ±1.17 21.30 ±1.34 21.40 ±1.3對照組 19.20 ±1.32 21.30 ±1.64 21.50 ±2.01 21.90 ±1.2 5 21.60 ±1.07組別雌性第5 天 第6 天 第7 天 第8 天 第9天3 22.80 ±1.90孟根烏蘇炮制品組 22.75 ±0.98 23.00 ±1.70 23.40 ±1.52 23.35 ±1.25 23.10 ±1.15對照組 23.93 ±1.43 24.79 ±1.38 24.40 ±1.62 24.81 ±1.45 25.01 ±1.67孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20111024) 24.39 ±1.08 24.70 ±1.64 24.58 ±1.97 25.24 ±1.96 25.37 ±1.80對照組 22.50 ±1.18 22.40 ±1.07 22.70 ±1.06 23.00 ±1.15 23.10 ±1.37孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20120916) 21.90 ±1.10 22.30 ±1.34 22.50 ±1.43 22.80 ±1.4對照組 22.50 ±1.53 22.50 ±1.72 22.95 ±1.94 22.80 ±1.8 0 22.90 ±1.45組別雌性第10 天 第11 天 第12 天 第13 天 第14天5 23.31 ±1.82孟根烏蘇炮制品組 23.87 ±1.14 23.78 ±1.35 23.60 ±1.77 23.98 ±1.34 23.95 ±1.08對照組 24.77 ±1.73 24.57 ±1.36 24.85 ±1.55 25.43 ±1.72 25.97 ±1.50孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20111024) 25.28 ±1.90 24.93 ±1.88 25.09 ±2.22 25.71 ±2.00 26.04 ±1.56對照組 23.40 ±1.07 23.30 ±1.16 23.70 ±1.49 24.00 ±1.15 24.30 ±1.46孟根烏蘇-18 味丸組(批號:20120916) 23.50 ±1.90 24.00 ±1.63 23.70 ±1.34 23.60 ±1.4對照組 23.79 ±2.05 23.26 ±1.82 23.18 ±1.91 23.70 ±1.7 3 23.85 ±1.67

    圖5 孟根烏蘇炮制品急性毒性小鼠體重變化比較圖

    圖6 孟根烏蘇-18 味丸(20111024)急性毒性小鼠體重變化比較圖

    圖7 孟根烏蘇-18 味丸(20120916)急性毒性小鼠體重變化比較圖

    2.2.4 孟根烏蘇炮制品和孟根烏蘇-18 味丸的最大耐受量:孟根烏蘇炮制品可配制的最大濃度為2g·ml-1,按小鼠體重灌胃給予孟根烏蘇炮制品混懸液1 次,給藥體積為40ml·kg-1體重,給藥劑量為80g·kg-1。孟根烏蘇-18 味丸可配制的最大濃度為0.5g·ml-1,按小鼠體重灌胃給予孟根烏蘇-18 味丸混懸液2 次,間隔5h 給藥。給藥體積為40ml·kg-1體重,給藥劑量為40g·kg-1,約為成人(60kg)日劑量的1090 倍(為大鼠與人按照體表面積折算后的倍數(shù),1984 版內(nèi)蒙古蒙成藥標(biāo)準(zhǔn)記載的孟根烏蘇-18 味丸用量為1.8 ~2.2g/人/日,按照最大劑量計算,60kg 人1日內(nèi)用量為0.0367g 生藥/kg)。14 天觀察期結(jié)束后,對存活的動物進(jìn)行大體解剖,肉眼觀察各主要臟器無明顯病變。最大耐受量結(jié)果見表3。

    表3 孟根烏蘇炮制品和孟根烏蘇-18 味丸最大耐受量

    3 討 論

    本實驗采用ICP - OES 法測定孟根烏蘇-18 味丸中Hg、Fe、Ca、Cu、Pb 等5 種金屬元素含量,測定結(jié)果表明,不同醫(yī)療機構(gòu)孟根烏蘇-18 味丸樣品中Hg、Fe、Ca 的含量較高,但差別較大,未檢測到Pb。其所含的金屬元素中,F(xiàn)e 和Ca 為對人體有益的金屬元素,如Fe 及其配合物具有明顯的抗菌消炎作用,Ca 對細(xì)胞功能的維持、酶的活性及激素分泌等都有重要作用,而參與多種酶的合成[6]。這些提示了該復(fù)方中所含金屬元素在機體內(nèi)發(fā)揮多種酶類作用,改變不同酶的含量及活性,從而發(fā)揮藥效作用[7]。

    孟根烏蘇-18 味丸中君藥為孟根烏蘇炮制品,其主要成分為HgS,入藥的炮制品基本以熱制法炮制為主[8,9,10]。本次實驗中,各個醫(yī)療機構(gòu)孟根烏蘇-18 味丸中Hg 含量差別較大,呼倫貝爾市蒙醫(yī)醫(yī)院和呼倫貝爾市蒙醫(yī)學(xué)校附屬蒙醫(yī)院樣品中Hg 的含量較高,達(dá)到了每克含4 萬μg 以上。在內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院簡化方中Hg 的含量只有126μg,這也說明了不含炮制品的樣品中Hg 的含量確實很低。此外,四子王旗醫(yī)院提供的孟根烏蘇-18 味丸中Hg的含量只有124μg,這可能說明該復(fù)方不含孟根烏蘇炮制品,在后續(xù)的研究中,利用X -射線衍射儀(XRD)檢測Hg的存在形態(tài)實驗中,也發(fā)現(xiàn)該復(fù)方中不含HgS 類化合物。通過相關(guān)咨詢,得知該醫(yī)院未自己生產(chǎn)孟根烏蘇-18 味丸,是從藏區(qū)引進(jìn)的,故可能為藏藥十八味歐曲丸。通過本實驗觀察到所收集的18 份孟根烏蘇-18 味丸中,Hg 的含量范圍從3554 -47571(μg/g)不等,而同一醫(yī)院國家蒙藥制劑中心內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院提供的2 個批號樣品中Hg 的含量也不一致,達(dá)到了12904 和18474(μg/g)。另額爾登桑[11]等也對國家蒙藥制劑中心內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院(未寫批號)提供的孟根烏蘇-18 味丸中Hg 的含量進(jìn)行研究,結(jié)果為6385(μg/g)。這也說明了各個醫(yī)療機構(gòu)因孟根烏蘇炮制方法,以及配方等的差別原因,導(dǎo)致復(fù)方中Hg、Fe、Ca 等金屬元素含量差別較大,需在今后的醫(yī)療實踐中,規(guī)范孟根烏蘇的炮制方法。

    小鼠急性毒性實驗結(jié)果表明,孟根烏蘇炮制品和孟根烏蘇-18 味丸均未測出LD50,孟根烏蘇炮制品的最大耐受量為80g·kg-1。孟根烏蘇-18 味丸最大耐受量為40g·kg-1,約為成人(60kg)日劑量的1090 倍。關(guān)于孟根烏蘇炮制品的最大耐受量方面,侯敏[12]等的研究結(jié)果表明,其熱制水銀的最大耐受量為2.8g·kg-1。關(guān)于孟根烏蘇-18味丸的最大耐受量方面,本研究團(tuán)隊的包勒朝魯[13]等的研究結(jié)果為40g·kg-1。這些實驗結(jié)果的差別與孟根烏蘇的炮制方法,所受試藥物的批次不同,以及每個實驗室的實驗方法,實驗技術(shù)等有關(guān)。

    孟根烏蘇-18 味丸中Hg 的含量較高,其體內(nèi)蓄積靶器官以及毒性如何等有待進(jìn)一步深入研究。

    [1]內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生廳.內(nèi)蒙古蒙成藥標(biāo)準(zhǔn)[S].赤峰:內(nèi)蒙古科學(xué)技術(shù)出版社,1984:359 -360.

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