帕瑞昔布對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者圍手術(shù)期細(xì)胞因子及術(shù)中異丙酚維持劑量的影響研究

劉洋，王生，郭平選，王振華，王蕊

(1.唐山開灤總醫(yī)院 麻醉科，河北 唐山 063000；2.唐山工人醫(yī)院 皮膚科，河北 唐山 063000；3.唐山開灤總醫(yī)院 手術(shù)室，河北 唐山 063000)

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帕瑞昔布對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者圍手術(shù)期細(xì)胞因子及術(shù)中異丙酚維持劑量的影響研究

劉洋1，王生2，郭平選1，王振華1，王蕊3

(1.唐山開灤總醫(yī)院 麻醉科，河北 唐山 063000；2.唐山工人醫(yī)院 皮膚科，河北 唐山 063000；3.唐山開灤總醫(yī)院 手術(shù)室，河北 唐山 063000)

目的 探討不同劑量帕瑞昔布對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者圍手術(shù)期細(xì)胞因子影響及術(shù)中異丙酚維持劑量的影響。方法 收集開灤總醫(yī)院于2014年6月～2015年6月收治的宮頸癌患者60例，均進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療，根據(jù)麻醉誘導(dǎo)前注射帕瑞昔布用量不同分為對照組、低劑量組和高劑量組，每組各20例，分別于麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，對所有患者的血清IL-6、IL-12、TNF-α水平，術(shù)中異丙酚維持劑量，及術(shù)后鎮(zhèn)痛情況進(jìn)行檢測。結(jié)果 3組患者間血清IL-6、TNF-α水平比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。3組患者間血清IL-12水平比較顯示，高劑量組>低劑量組>對照組(P<0.05)。3組患者間術(shù)中異丙酚維持劑量比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。3組患者間術(shù)后VAS、RS評分比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。結(jié)論 高劑量帕瑞昔布能夠顯著降低腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者血清IL-6、TNF-α水平，提高血清IL-12含量，降低術(shù)中異丙酚維持劑量，鎮(zhèn)痛效果良好。

帕瑞昔布；腹腔鏡宮頸癌手術(shù)；細(xì)胞因子；異丙酚

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率為婦女惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重威脅婦女的健康，發(fā)病率僅次于乳腺癌，由于各種原因?qū)е聦m頸部位細(xì)胞異常分化增生引起[1]。目前，全世界每年約有50萬新發(fā)宮頸癌患者，85%發(fā)生在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，59%發(fā)生在亞洲[2]。每年死于宮頸癌的婦女約20余萬，而我國每年有13.15萬婦女患病，死亡率達(dá)5.3萬/年，發(fā)病率居于世界第2位。宮頸癌治療的預(yù)后與治療時機(jī)關(guān)系密切，早期宮頸癌可以采用手術(shù)治療，保留卵巢手術(shù)可以明顯提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。

因此對于年齡<45歲，月經(jīng)周期正常，宮頸癌臨床分期屬Ⅰ、Ⅱ者，臨床常采用保留卵巢手術(shù)，較好的改善患者的生存質(zhì)量[3]。與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)具有切口小、術(shù)后疼痛輕的優(yōu)點(diǎn)，能夠降低患者術(shù)中出血、輸尿管損傷、切口疝及下肢靜脈血栓等并發(fā)癥[4]，但手術(shù)中使用全麻藥物有呼吸抑制作用，還能引起患者血流動力學(xué)改變，手術(shù)過程中對內(nèi)臟也有牽拉，容易造成術(shù)后并發(fā)炎癥、痛覺過敏、躁動等不良反應(yīng)。因此，醫(yī)學(xué)界提出了超前鎮(zhèn)痛的觀點(diǎn)，即在麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先使用藥物降低患者對痛覺的敏感性，以達(dá)到減少麻醉藥物用量和術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的[5]。本研究通過對患者圍手術(shù)期細(xì)胞因子水平、術(shù)中異丙酚維持劑量以及術(shù)后鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行分析研究，探討不同劑量帕瑞昔布對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集開灤總醫(yī)院院2014年6月～2015年6月的確診為宮頸癌的患者60例，擬行腹腔鏡手術(shù)。年齡38～55歲，平均年齡(46.2±6.5)歲，根據(jù)麻醉誘導(dǎo)前注射帕瑞昔布用量不同分為對照組、低劑量組和高劑量組，每組各20例，其中對照組20例，年齡37～54歲，平均年齡(45.8±6.9)歲，病程0.4～1.1年，平均病程(0.6±0.2)年；低劑量組20例，年齡38～54歲，平均年齡(46.4±7.1)歲，病程0.2～0.9年，平均病程(0.5±0.1)年；高劑量組20例，年齡38～55歲，平均年齡(46.1±5.8)歲，病程0.3～1.0年 ，平均病程(0.6±0.2)年，3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷依據(jù)根據(jù)2013NCCN宮頸癌診治指南[6]，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過手術(shù)、放化療再復(fù)發(fā)者；②近期服用任何種類的抗生素；③合并其他惡性腫瘤；④嚴(yán)重的心腦血管、肝腎功能異常等內(nèi)科疾??；⑤合并手術(shù)禁忌癥；⑥病歷資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：患者進(jìn)入手術(shù)室后，進(jìn)行留置針穿刺，建立靜脈通路，監(jiān)測生命體征。所有患者給予常規(guī)麻醉藥物靜注咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031037)0.04 mg/kg、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990282)1.5 mg/kg、芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113508)3 pg/kg、維庫溴銨(成都天臺山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063411)0.1 mg/kg誘導(dǎo)。在麻醉誘導(dǎo)前30 min，對照組給予生理鹽水5 mL靜注，低劑量組給予注射用帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080044)20 mg靜注，高劑量組給予注射用帕瑞昔布鈉40 mg靜注。術(shù)中持續(xù)泵入異丙酚持續(xù)麻醉，縫皮時停用，并記錄各組患者異丙酚用量。術(shù)畢密切觀察病情變化，對癥處理。

1.2.2 血清指標(biāo)采集：所有研究對象均采集麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h空腹靜脈血5 mL，然后分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科美國biotek ELx800全自動酶聯(lián)免疫分析儀，檢測TNF-α，IL-6及IL-12水平，試劑盒購自武漢博士的生物制劑有限公司，整個實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒說明操作，通過ELISA法檢測血清中白介素6(IL-6)、白介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。

1.2.3 鎮(zhèn)痛效果比較：采用疼痛視覺模擬評分(VAS)和躁動評分(RS)標(biāo)準(zhǔn)，于術(shù)后2 h對患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 3組患者圍手術(shù)期血清IL-6水平比較 術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，3組患者的血清IL-6水平較麻醉前明顯變化，3組患者間血清IL-6比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者圍手術(shù)期血清IL-6水平比較±s)Tab.1 Comparison of IL-6 in serum of three groups in perioperative period ±s)

*P<0.05，與麻醉前比較，compared with pre-anesthesia ；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與低劑量組比較，compared with low-dose group

2.2 3組患者圍手術(shù)期血清TNF-α水平比較 術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，3組患者的血清TNF-α水平較麻醉前明顯變化，3組患者間血清TNF-α水平比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者圍手術(shù)期血清TNF-α水平比較±s)Tab.2 Comparison of TNF-α in serum of three groups in perioperative period ±s)

*P<0.05，與麻醉前比較，compared with pre-anesthesia；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與低劑量組比較，compared with low-dose group

2.3 3組患者圍手術(shù)期血清IL-12水平比較 與麻醉前比較，對照組術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h血清IL-12水平均較低(P<0.05)；高劑量組和低劑量組術(shù)畢血清IL-12水平較低(P<0.05)，術(shù)后12 h、術(shù)后24 h血清IL-12水平較高(P<0.05)；術(shù)后3組患者的血清IL-12水平較麻醉前變化明顯，3組患者間血清IL-12水平比較順序?yàn)楦邉┝拷M>低劑量組>對照組(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者圍手術(shù)期血清IL-12水平比較±s)Tab.3 Comparison of the IL-12 in serum of three groups in perioperative period ±s)

*P<0.05，與麻醉前比較，compared with pre-anesthesia ；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與低劑量組比較，compared with low-dose group

2.4 3組患者術(shù)中異丙酚維持劑量比較 3組患者間術(shù)中異丙酚維持劑量高低為，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者術(shù)中異丙酚維持劑量比較±s)Tab.4 Comparison of dose of propofol of three groups ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與低劑量組比較，compared with low-dose group

2.5 3組患者間術(shù)后VAS、RS評分比較 3組患者間術(shù)后VAS、RS評分比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者間術(shù)后VAS、RS評分比較Tab.5 Comparison of VAS and RS score of three groups ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與低劑量組比較，compared with low-dose group

3 討論

近年來，隨著我國社會生活方式的不斷改變，宮頸癌已經(jīng)成為威脅女性生命健康的第二大惡性腫瘤，并且有年輕化的趨勢，給患者及其家庭帶來較大的痛苦和負(fù)擔(dān)。手術(shù)是治療早期宮頸癌最有效的辦法。近年來，腹腔鏡手術(shù)被廣泛應(yīng)用于婦科良性卵巢腫瘤和異位妊娠的附件切除術(shù)、子宮肌瘤的肌瘤剝除術(shù)或單純子宮切除術(shù)。腹腔鏡下根治性子宮切除手術(shù)及其改良術(shù)式建議適用于ⅠA1、ⅠB1、ⅠB2和部分ⅡA 期宮頸鱗癌或?qū)m頸腺癌[7]。人們也意識到全麻手術(shù)術(shù)中需要使用異丙酚等藥物維持麻醉，此類藥物停用后患者蘇醒時間縮短，部分患者腹腔鏡術(shù)后會出現(xiàn)肩部酸痛，持續(xù)2～3 d，出現(xiàn)酸痛的原因，可能與氣腹時牽拉膈肌，或由于CO2過多，肩部乳酸堆積所致。術(shù)后CO2擴(kuò)散，腹腔酸化，殘余氣體可致腹膜張力下降，腹膜對腹腔內(nèi)臟器的支持力下降，導(dǎo)致疼痛。氣腹壓力過高造成心肌缺氧、體溫下降、酸堿平衡失調(diào)、氣胸等，這些并發(fā)癥的發(fā)生均與手術(shù)時間呈正相關(guān)[8]。阿片類藥物是常用的鎮(zhèn)痛藥物，能夠抑制患者痛覺敏感性升高，達(dá)到鎮(zhèn)痛目的，但是使用中往往需要加大劑量，出現(xiàn)免疫抑制等不良反應(yīng)[9]，因此，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的鎮(zhèn)痛作用逐漸引起重視。帕瑞昔布鈉是一種選擇性COX-2抑制劑，具有較強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道的副作用較小，對血小板的影響不大，聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布鈉對患者有一定的免疫保護(hù)作[10]。有研究表明[11]，帕瑞昔布可有效緩解腹腔鏡手術(shù)的術(shù)后疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。在本實(shí)驗(yàn)通過檢測分析患者圍手術(shù)期炎癥因子、術(shù)中異丙酚維持劑量以及術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，來探討不同劑量帕瑞昔布對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者炎癥、疼痛等并發(fā)癥的影響。

高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)，證實(shí)了帕瑞昔布具有控制炎癥反應(yīng)的作用，且高劑量藥物作用效果較強(qiáng)。IL-6和TNF-α都是炎癥因子，IL-6由單核-巨噬細(xì)胞等分泌，是引起炎癥反應(yīng)和術(shù)后免疫損傷的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)[12]，腹腔鏡手術(shù)會對正常組織造成一定損傷，刺激IL-6、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，這些因子還能夠影響脊髓的傷害感受機(jī)制，具有痛覺增敏作用，是評估術(shù)后炎癥反應(yīng)和疼痛的指標(biāo)。帕瑞昔布屬于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，能夠抑制前列腺素、組胺等物質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子水平。

IL-12也是一種細(xì)胞因子，但是與IL-6不同，IL-12由B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促進(jìn)TH細(xì)胞亞群的分化，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗感染以及抗腫瘤的作用。帕瑞昔布無論術(shù)前還是術(shù)后給藥都可以增加IL-12的分泌和抑制IL-4分泌，升高IL-12/IL-4比值，誘導(dǎo)圍術(shù)期TH0向THl分化，有利于抗感染免疫[13]。創(chuàng)傷患者外周血IL-12水平顯著降低，手術(shù)也是創(chuàng)傷的一種，提示手術(shù)也能造成IL-12水平下降，免疫失衡。本研究結(jié)果顯示，與麻醉前比較，對照組術(shù)畢、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h血清IL-12水平均較低，高劑量組和低劑量組術(shù)畢血清IL-12水平較低(P<0.05)，表明手術(shù)確實(shí)能使IL-12水平降低；而3組患者間血清IL-12水平比較顯示，高劑量組>低劑量組>對照組(P<0.05)，表明高劑量帕瑞昔布能夠促進(jìn)IL-12的分泌，使其迅速恢復(fù)，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤作用。

異丙酚是快速的全身麻醉劑，以起效快、作用平穩(wěn)、易蘇醒、等優(yōu)點(diǎn)在臨床麻醉中廣泛使用。但是，異丙酚作用時間較短，停藥后其鎮(zhèn)痛作用迅速消失，容易引起痛覺過敏和躁動[14]，另外，異丙酚能夠觸發(fā)細(xì)胞壁局部激肽級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)激肽原的釋放，引起注射痛，此反應(yīng)具有劑量依賴性。本研究結(jié)果顯示，3組患者間術(shù)中異丙酚維持劑量比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)，表明高劑量帕瑞昔布的良好鎮(zhèn)痛效果能夠使異丙酚的維持劑量減少，從而減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。3組患者間術(shù)后VAS、RS評分比較顯示，高劑量組<低劑量組<對照組(P<0.05)，表明高劑量的帕瑞昔布具有更好的鎮(zhèn)痛效果，能夠防止術(shù)后躁動的發(fā)生，減輕患者痛苦。這可能與帕瑞昔布抑制前列腺素合成，減少IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)與神經(jīng)源性水腫，抑制異丙酚引起的外周痛覺過敏等作用有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)通過對60例腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者血清IL-6、IL-12、TNF-α水平，術(shù)中異丙酚維持劑量，及術(shù)后鎮(zhèn)痛情況進(jìn)行分析，證實(shí)了高劑量帕瑞昔布能夠顯著降低腹腔鏡宮頸癌手術(shù)患者血清IL-6、TNF-α水平，提高血清IL-12含量，降低術(shù)中異丙酚維持劑量，鎮(zhèn)痛效果良好。本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象將在下一步的分子機(jī)制研究中，做出進(jìn)一步論證和分析。

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(編校：王冬梅)

Effect of different doses of parecoxib on perioperative cellular factors and the maintenance dose of propofol in patients with laparoscopic cervical cancer surgery

LIU Yang1, WANG Sheng2, GUO Ping-xuan1, WANG Zhen-hua1, WANG Rui3

(1.Department of Anesthesiology, Kailuan General Hospital of Tangshan, Tangshan 063000, China; 2.Department of Dermatology; Tangshan Gongren Hospital of Hebei, Tangshan 063000, China; 3.Operating Room, Kailuan General Hospital of Tangshan, Tangshan 063000, China)

ObjectiveTo analyse effect of different doses of parecoxib on perioperative cellular factors and the maintenance dose of propofol in patients with laparoscopic cervical cancer surgery.MethodsCollected 60 patients who were diagnosed with cervical cancer in our hospital from June 2014 to June 2015.All patients underwent laparoscopic surgery,according to the injection of parecoxib different amount before induction of anesthesia divided into control group,low dose group and high dose group,20 cases in each group,respectively before anesthesia, postoperative, postoperative 12 h and postoperative 24 h, of all patients with serum IL-6, IL-12 and TNF-a level,intraoperative propofol maintenance dose,and postoperative analgesia were detected.ResultsThe levels of serum IL-6 and TNF-α in three groups showed that:high dose group low dose group>control group (P<0.05).The maintenance dose of propofol in the three groups showed that：high dose group< low dose group

parecoxib; laparoscopic operation of cervical cancer; cytokine; propofol

劉洋，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：帕瑞昔布對行腔鏡手術(shù)患者圍術(shù)期的療效觀察，E-mail：mzkly81@163.com。

R737.33

A

1005-1678(2015)08-0122-04