雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清中扣針蛋白5、管性血友病因子和P-選擇素的影響研究

王玉琳，劉晶，尤香貴，尹立勇，張亞杰，崔志杰

(1.秦皇島市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.昌黎縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 昌黎 066600)

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雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清中扣針蛋白5、管性血友病因子和P-選擇素的影響研究

王玉琳1，劉晶1，尤香貴2，尹立勇1，張亞杰1，崔志杰1

(1.秦皇島市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.昌黎縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 昌黎 066600)

目的 探討雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清中扣針蛋白5(Fibulin-5)、管性血友病因子(vWF)和P-選擇素(P-selectin)的影響。方法 收集秦皇島市第一醫(yī)院收治的急性腦梗死患者60例，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各30例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予阿司匹林口服治療，實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷口服治療。治療結(jié)束后，對所有患者的血清Fibulin-5、vWF和P-選擇素水平及不良反應(yīng)情況進(jìn)行檢測。結(jié)果 治療后，與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清Fibulin-5水平明顯較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清vWF水平明顯較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清P-selectin水平明顯較低(P<0.05)；2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。結(jié)論 雙聯(lián)抗血小板藥物能夠降低急性腦梗死患者血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin，不良反應(yīng)未見明顯增加，對臨床有指導(dǎo)意義。

雙聯(lián)抗血小板藥物；急性腦梗死；扣針蛋白5；管性血友病因子；P-選擇素；不良反應(yīng)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于多種因素的腦供血障礙引起腦組織缺血、缺氧而發(fā)生壞死，形成梗死灶的腦血管疾病[1]，是造成人類死亡的三大原因之一。本病多發(fā)于50歲以上的中老年人群，男性比女性發(fā)病率高，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，我國腦血管病患者的發(fā)病率為256.94/10萬，其中腦梗死患者占到70%左右，并有逐年上升趨勢[2]，其致死率更高，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，因此，早期防止ACI的病情進(jìn)展尤為重要。資料顯示[3]，ACI進(jìn)展的主要因素是ACI發(fā)生后血管內(nèi)皮損傷、血小板活化并聚集，形成新的血栓，以及血糖水平相關(guān)，阿司匹林等抗血小板聚集藥物對于減少栓子形成有一定的治療效果。但是，有研究表明，阿司匹林對組織ACI進(jìn)展中的使用劑量存在較多的爭議，劑量增大后副作用隨之增加[4]。氯吡格雷也為抗血小板藥物，作用機(jī)制與阿司匹林不同，在缺血性腦血管病的預(yù)防方面優(yōu)于阿司匹林[5]。2藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，但是，目前相關(guān)研究較少。因此，本研究通過對ACI患者的血清扣針蛋白5(Fibulin-5)、管性血友病因子(vWF)和P-選擇素(P-selectin)水平及不良反應(yīng)的分析研究，探討雙聯(lián)抗血小板藥物對ACI患者的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集秦皇島市第一醫(yī)院2014年1月～2015年6月的確診為急性腦梗死的患者60例。所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組各30例，實(shí)驗(yàn)組年齡在55～70歲，平均年齡(62.6±8.5)歲；對照組年齡54～70歲，平均年齡(63.8±8.7)歲。發(fā)病時(shí)間<72 h。2組患者一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷依據(jù)根據(jù)急性腦梗死的歐洲治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT平掃或MRI檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦梗死；②既往有腦梗死或腦出血病史；③合并惡性腫瘤；④凝血異常或患有其他血液系統(tǒng)疾??；⑤合并嚴(yán)重的肝、腎功能衰竭；⑥消化性潰瘍活動期或近期患出血性疾病。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：2組患者均給予改善循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、控制血壓、血糖等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿司匹林腸溶片(德國Bayer Bitterfeld GmbH，國藥準(zhǔn)字H20120236)200 mg，1次/天，口服；實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予硫酸氫氯吡格雷片(法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，國藥準(zhǔn)字BH20080268)75 mg，1次/天，口服。2組均治療30 d。

1.3.2 血清指標(biāo)采集：所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用臨床美國biotek ELx800全自動酶聯(lián)免疫分析儀，嚴(yán)格按照試劑盒(購于武漢博士的生物技術(shù)有限公司)的操作，檢測血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin的水平。

1.3.3 不良反應(yīng)監(jiān)測：監(jiān)測2組患者治療過程中顱內(nèi)、消化道及皮膚黏膜出血情況，是否發(fā)生胃腸道反應(yīng)，是否存在骨髓抑制、過敏等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血清Fibulin-5水平比較 治療后，2組患者的血清Fibulin-5水平與治療前比明顯改變(P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清Fibulin-5水平明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血清Fibulin-5水平比較Tab.1 Comparison of Fibulin-5 in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清vWF水平比較 治療后，2組患者的血清vWF水平與治療前比明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清vWF水平明顯降低 (P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清vWF水平比較±s)Tab.2 Comparison of vWF in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者血清P-selectin水平比較 治療后，2組患者的血清P-selectin水平與治療前比明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清P-selectin水平明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者血清P-selectin水平比較Tab.3 Comparison of P-selectin in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較compared with control group post-treatment

2.4 2組患者的不良反應(yīng)比較 治療后，2組患者嚴(yán)重出血、骨髓抑制、皮疹的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為實(shí)驗(yàn)組33.33%，對照組26.67%，2組不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.317，P>0.05)。

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化的不斷加深，ACI已經(jīng)逐漸成為危害人們生命的原因之手，以高發(fā)病率、高致死致殘率的特點(diǎn)，給患者帶來較大的痛苦。阿司匹林是ACI后最常用的抗血小板藥物，屬于水楊酸制劑，能夠與環(huán)氧化酶-1的羥基末端結(jié)合，使其活性消失，血栓素A2的生成減少，血小板活化聚集受到抑制[7]；氯吡格雷也是血小板聚集抑制劑，其能夠抑制血小板受體與ADP的結(jié)合，從而阻礙活化的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的產(chǎn)生，起到抗血小板聚集的作用[8]。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用，已有研究表明[9]，對TIA或腦卒中患者使用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，能夠安全、有效地降低腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，關(guān)于雙聯(lián)抗血小板藥物治療ACI的相關(guān)研究較少。在本實(shí)驗(yàn)中，通過對患者治療前后血清Fibulin-5、vWF和P-選擇素水平以及不良反應(yīng)的觀察，探討雙聯(lián)抗血小板藥物對ACI的影響及安全性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血清Fibulin-5水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，表明了雙聯(lián)抗血小板藥物比單用阿司匹林更能有效的控制病情。Fibulin-5是一種具有廣泛細(xì)胞功能的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，具有維護(hù)血管穩(wěn)定的作用。Fibulin-5能夠與整合素結(jié)合，使得內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附力增加，防止內(nèi)皮細(xì)胞遷移，保持血管的穩(wěn)定性；另外，F(xiàn)ibulin-5還能夠阻止α5β1整合素與纖連蛋白的結(jié)合，抑制其促進(jìn)活性氧簇表達(dá)的作用，減少缺氧對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。研究發(fā)現(xiàn)[10]，在正常情況下，F(xiàn)ibulin-5表達(dá)水平較低，而在ACI患者中，由于組織缺血缺氧引起缺氧誘導(dǎo)因子1α釋放，刺激Fibulin-5表達(dá)，使得ACI患者血清Fibulin-5水平顯著高于健康者，可以作為評估ACI患者病情的指標(biāo)。

vWF是一種多聚糖蛋白，有血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成分泌，能夠促進(jìn)血小板粘附，參與凝血過程，是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物。在正常情況下，vWF的活性極小，而血管內(nèi)皮損傷時(shí)，vWF被激活并大量釋放入血。ACI發(fā)生時(shí)，組織缺血缺氧引起細(xì)胞壞死，炎癥因子釋放損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)vWF釋放，vWF促使血小板在血管內(nèi)皮下粘附聚集，導(dǎo)致新的血栓形成。研究表明[11]，血小板膜糖蛋白在ACI急性期持續(xù)升高，且與臨床惡化程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清vWF水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，表明雙聯(lián)抗血小板藥物比單用阿司匹林更能阻止ACI患者病情惡化。

P-選擇素是細(xì)胞粘附分子，血液中的P-選擇素主要由血小板分泌，是血小板活化的特征性指標(biāo)之一，具有促進(jìn)細(xì)胞與間質(zhì)、細(xì)胞之間粘附的作用。P-選擇素是判斷血小板活化的靈敏指標(biāo)，研究表明[12]，ACI患者在治療前血清P-選擇素水平顯著高于正常人，此時(shí)能夠增加血液的粘附性，促進(jìn)纖維蛋白原生成，促進(jìn)腦梗死的進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清P-選擇素水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，表明雙聯(lián)抗血小板藥物能夠明顯降低血清中P-選擇素的含量，抑制其引起腦損傷的作用。

雙聯(lián)抗血小板藥物能夠使抗血小板療效提高，但是長期應(yīng)用易增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。這與阿司匹林的作用有關(guān)，阿司匹林具有抑制環(huán)氧酶的作用，使前列素合成減少，對胃黏膜的保護(hù)作用減弱，同時(shí)阿司匹林還能直接透過胃黏膜屏障，造成氫離子反彌散，損傷粘膜，引起消化道出血。氯吡格雷與阿司匹林作用機(jī)制不同，不會直接損傷粘膜，但是，其抗血小板作用能夠妨礙潰瘍修復(fù)。2者合用，使消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。本研究結(jié)果顯示，肝功能異常亦會導(dǎo)致脂代謝紊亂。TC、TG、HDL、LDL、ApoA1和ApoB等是衡量血脂水平的最常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，2組患者嚴(yán)重出血、骨髓抑制、皮疹的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為33.33%，對照組患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為26.67%，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。針對此種情況，在雙聯(lián)抗血小板藥物的應(yīng)用中應(yīng)該注意監(jiān)測病情變化，隨時(shí)調(diào)整藥量，積極應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑以及質(zhì)子泵抑制劑，防治不良反應(yīng)的發(fā)生。

本實(shí)驗(yàn)通過對60例ACI患者血清Fibulin-5、vWF和P-選擇素水平及不良反應(yīng)情況進(jìn)行監(jiān)測分析，證實(shí)了雙聯(lián)抗血小板藥物能夠降低急性腦梗死患者血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin，不良反應(yīng)未見明顯增加，療效及安全性較高。下一步研究中將加大樣本量，對此病進(jìn)行分子機(jī)制方面研究，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做出進(jìn)一步論證和分析。

[1] 牟方波，郭鵬，盧正海，等.急性腦梗死的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(2)：220-223.

[2] 艾清秀，楊兵，胡亞飛，等.頸動脈彩超結(jié)合 ABI 檢測對動脈粥樣硬化腦梗死患者的應(yīng)用研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015(5)：785-787.

[3] 王冬冬.OCSP各亞型進(jìn)展性腦卒中發(fā)病率和危險(xiǎn)因素研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2004.

[4] 倪桂蓮，林翔東，徐素琴，等.不同劑量阿司匹林治療老年急性腦梗死的療效及安全性評價(jià)[J].中國藥業(yè)，2013，22(6)：15-16.

[5] 袁興華.氯吡格雷與阿司匹林在預(yù)防缺血性事件中的比較研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4(34)：38-39.

[6] 王桂紅， 王擁軍. 急性腦梗死的歐洲治療指南[J].國際腦血管病雜志，2001，9(2)：101-103.

[7] 武鐘毅，王保愛.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死的有效性與安全性[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015(3)：366-368.

[8] 程旺強(qiáng).氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林、奧扎格雷鈉治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2010，24(10)：1016-1017.

[9] 許風(fēng)雷，李翠萍，熱依汗，等.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(1)：32-33.

[10] 趙輝，徐廣會，秦新月，等.急性期腦梗死患者血清fibulin-5水平及其與病情的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(33)：3920-3922.

[11] 馬付堅(jiān).急性腦梗死vWF、P-選擇素的作用研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2002，10(3)：163-164.

[12] 常莉莎，張江，程焱，等.血清可溶性P-選擇素水平與急性腦梗死的相關(guān)性研究[J].山東醫(yī)藥，2011，51(44)：75-76.

(編校：王冬梅)

Effect of dual antiplatelet drugs on Fibulin-5, vWF and P-selection in serum of patients with acute cerebral infarction

WANG Yu-lin1, LIU Jing1, LONG Xiang-gui2, YIN Li-yong1, ZHANG Ya-jie1, CUI Zhi-jie1

(1.Department of Neurology, First Hospital of Hebei Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China；2.Department of >Neurology, Changli People’s Hospital,Changli 066600, China)

ObjectiveTo analyse the effect of dual antiplatelet drugs on fibulin-5, vWF and P-selection in serum of patients with acute cerebral infarction.MethodsDiagnosed 60 patients with acute cerebral infarction in our hospital and collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 30 cases in each group. The control group was treated with conventional treatment and aspirin, and the experimental group was treated with clopidogrel on the basis of control group. After treatment, the serum levels of Fibulin-5, vWF, P-selection and adverse reactions were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum Fibulin-5 level was significantly lower in experimental group (P<0.05);the serum vWF level in experimental group was significantly lower (P<0.05);the serum P-selectin level in experimental group was significantly lower (P<0.05);there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups.ConclusionDual antiplatelet drugs can reduce serum vWF, P-selectin and fibulin-5 in serum of patients with acute cerebral infarction, adverse reactions do not significantly increase, have guiding significance to clinical application.

dual antiplatelet drugs; acute cerebral infarction; fibulin-5; vWF; P-selectin; adverse reactions

河北省衛(wèi)生廳課題(20130613)

王玉琳，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病與癡呆的基礎(chǔ)與臨床，E-mail：wanyuling112@sina.com。

R743

A

1005-1678(2015)08-0078-03