用血栓彈力圖評估老年患者抗血小板治療的安全性

尹巧香，羅慧蘭，周云飛，張靖，李軍杰，李妍妍

(空軍總醫(yī)院干部病房心內(nèi)科，北京 100142)

·心腦血管疾病·

用血栓彈力圖評估老年患者抗血小板治療的安全性

尹巧香，羅慧蘭，周云飛，張靖，李軍杰，李妍妍

(空軍總醫(yī)院干部病房心內(nèi)科，北京 100142)

目的 應用血栓彈力圖評估老年急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的有效性和安全性。方法 連續(xù)選取接受阿司匹林和(或)氯吡格雷治療的老年住院冠心病患者139例，其中男性117例，女性22例，年齡65～92歲；分為穩(wěn)定型心絞痛組(52例)，急性冠狀動脈綜合征組(87例)，所有患者均進行血栓彈力圖檢測以獲得花生四烯酸(AA)誘導與二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板抑制率，分析兩組不同途徑血小板抑制率的差異,及兩組患者血管栓塞發(fā)生率和出血事件發(fā)生率的差異。結果 血栓彈力圖結果顯示，兩組AA抑制率 [(70.2±27.8)% 比(61.4±25.2)%,P=0.499]、ADP抑制率 [(56.9±18.6)%比(44.1±9.2)%,P=0.875]均差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者血管栓塞發(fā)生率[8(15.4%)比 13(14.9%),P=0.944],出血事件發(fā)生率[2(3.9%) 比 9(10.3%),P=0.294],均差異無統(tǒng)計學意義。結論 血栓彈力圖能評估老年患者抗血小板治療的有效性和安全性。

冠心病;血小板聚集抑制劑;血栓彈力描記術;老年人

雙聯(lián)(阿司匹林和氯吡格雷)抗血小板治療是急性冠脈綜合征治療指南推薦的的標準化治療方案之一。特別是對接受過冠脈介入治療植入支架的患者,為避免出現(xiàn)晚期支架內(nèi)血栓，雙聯(lián)抗血小板治療至少需聯(lián)用1年。然而，由于個體化差異，一方面，一部分患者不能達到理想的抗血小板作用，發(fā)生血栓栓塞事件的危險性增加，稱為阿司匹林或氯吡格雷抵抗；另一方面，一部分患者出血風險隨之增加，特別是對老年患者，由于增齡所致器官功能衰竭，出血顯著增加患者死亡率，所以及早識別出血高危人群，優(yōu)化抗栓策略，平衡抗血小板治療獲益與風險已成為臨床亟待解決的問題。

血栓彈力圖(TEG)檢測能描繪從最初的級聯(lián)反應到纖維蛋白形成，再到血凝塊溶解的全過程。對血栓和出血風險均可進行評價。本項研究旨在應用血栓彈力圖評估老年急性冠脈綜合征患者雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究選擇2012年12月至2014年7月在我院老年病心內(nèi)科住院的冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征患者139例，其中男性117例，女性22例，年齡65～92歲，平均(76.4±15.8)歲。穩(wěn)定型心絞痛患者52例，急性冠狀動脈綜合征87例，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP，45例)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI，28例)和急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI，14例)。冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征診斷符合2007年美國心臟病學會與美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南。同時排除合并以下情況患者：嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤、血小板計數(shù)>450×109/L或<100×109/L；各種血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或出血傾向；有抗血小板和抗凝治療禁忌證患者。

1.2 研究方法 以穩(wěn)定型心絞痛患者為對照組，以急性冠脈綜合征患者為觀察組；確診急性冠脈綜合征患者中入院外5 d內(nèi)未持續(xù)服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷者75 mg者，入院時給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg及氯吡格雷(賽諾菲安萬特公司,商品名波立維)300 mg負荷劑量口服，隨后繼續(xù)每日服用阿司匹林100mg及氯毗格雷75 mg，已持續(xù)服用阿司匹林及氯吡格雷者，入院后繼續(xù)每日服用阿司匹林100 mg及氯吡降雷75 mg。穩(wěn)定型心絞痛患者入院后每日服用阿司匹林100 mg，不能耐受者每日服用氯吡降雷75 mg。抽取靜脈血，測AA途徑誘導血小板抑制率、ADP途徑誘導血小板抑制率?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究通過本院倫理委員會批準。

1.3 血栓彈力圖檢測 所有患者于入院后第2天晨起抽血進行血栓彈力圖檢驗，用含32 g/L枸櫞酸鈉0.4 mL抗凝的真空采血管和肝素鈉真空采血管晨起空腹分別采血2.7 mL和3 mL，3 h內(nèi)完成血小板抑制率測定。同時送檢血常規(guī)、血生化(血脂，血糖等)、超敏C反應蛋白。血栓彈力圖檢驗使用血栓彈力儀(型號：GE5000型，Haemoscope公司，Niles，Illinois，USA)進行，嚴格按照說明書操作，采用四通道測試，第一通道：枸櫞酸化高嶺土激活全血測試(加入20μL 3.8%氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣)；第二通道：A激活劑激活的樣品測試；第三通道：花生四烯酸(AA)激活樣品測試，第四通道：二磷酸腺苷(ADP)激活樣品測試，合成測試圖得出血小板的阿司匹林以及氯吡格雷相關血小板抑制率，AA抑制率反映阿司匹林療效，ADP抑制率反映氯吡格雷療效。結果用百分率表示。相關試劑均為美國Haemoscope產(chǎn)品。

血管栓塞定義為：新發(fā)心肌梗死，缺血性腦卒中，深靜脈血栓形成和肺栓塞。新發(fā)心肌梗死的診斷依據(jù)臨床癥狀，心電圖和心肌酶確診；缺血性腦卒中是臨床診斷和經(jīng)頭顱CT或磁共振成像證實；深靜脈血栓形成的診斷是由臨床表現(xiàn)及靜脈超聲證實；而肺動脈栓塞經(jīng)胸和肺動脈造影證實。

出血性事件定義為發(fā)生以下任何一項：血尿，胃腸道出血，腦出血，手術傷口出血，牙齦出血，鼻出血，不明原因皮膚黏膜紫癜，瘀斑。通過直接的臨床表現(xiàn)確診，或是內(nèi)窺鏡檢查確診，以及大便潛血陽性試驗的結果。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，變量間的相關性采用直線相關分析，計量資料的平均值比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較 在入選的穩(wěn)定型心絞痛患者52例，急性冠狀動脈綜合征87例中，兩組的人口特征，如年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組的危險因素，如高血壓、高脂血癥、早發(fā)心血管病家族史、吸煙人數(shù)、血運重建史(包括冠脈支架術及冠脈搭橋術)均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但兩組罹患糖尿病人數(shù)差異有統(tǒng)計學意義[18(34.6%) 比 45(51.7%)，P=0.008]；兩組的血小板計數(shù)、空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白等生化指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組在β-受體阻滯劑、ACEI(ARB)、 硝酸酯類藥物治療方面也差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 血栓彈力圖結果及預后 見表1。

3 討論

血栓彈力圖能用一份血樣完整地監(jiān)測從凝血開始，至血凝塊形成及纖溶的全過程。對凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能以及纖溶等方面進行凝血全貌的檢測和評估。結果不受肝素、低分子肝素的影響。對需要長期服用抗血小板藥物的患者，可以保障其服藥的有效性和安全性[1-2]。

急性冠狀動脈綜合征是由于不穩(wěn)定斑塊破潰，從而引發(fā)完全或不完全血栓栓塞形成，最終導致急性心肌缺血的一組臨床綜合征。血小板過度激活在急性冠脈綜合征的發(fā)生和維持過程中起了關鍵性作用。雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征治療的基礎，本項研究表明，在老年急性冠狀動脈綜合征患者中，同時口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物患者達到了72.4%，顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者(7.7%) 。血管栓塞事件13例(14.9%)和出血事件9(10.3%)與對照組比較也差異無統(tǒng)計學意義。本項研究中，我們對血栓彈力圖檢測發(fā)現(xiàn)阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，采用劑量加倍或抗血小板藥物聯(lián)用的方式，以達到抗血小板聚集的目的。對于有出血風險較高的患者，我們及早應用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護劑，以防止胃腸道出血。研究發(fā)現(xiàn)，在行PCI術治療的患者中，應用氯吡格雷600 mg 負荷劑量較300 mg 的負荷劑量，減少了氯吡格雷抵抗及血小板聚集率，可見適當增加藥物劑量可以預防血小板耐藥。有條件的用普拉格雷替代氯吡格雷。對阿司匹林抵抗的患者，聯(lián)合使用其他抗血小板藥物是應對阿司匹林抵抗最常用的方法[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，長期聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林，可以減少動脈粥樣硬化血栓事件；另外，改善不良生活習慣及一般身體狀況，如戒煙，減重，控制及治療高脂血癥、糖尿病等心血管并發(fā)疾病，同樣能夠有效減少血小板耐藥的產(chǎn)生[5]。

表1 兩組患者血栓彈力圖結果及預后

值得注意的是，兩組的危險因素，如高血壓,高脂血癥,早發(fā)心血管病家族史,吸煙人數(shù),血運重建史(包括冠脈支架術及冠脈搭橋術)均差異無統(tǒng)計學意義,與穩(wěn)定型心絞痛患者比較，急性冠狀動脈綜合征患者罹患糖尿病人數(shù)顯著增加[18例(34.6%)和45例(51.7%)。多項研究表明，糖尿病合并急性冠狀動脈綜合征患者，由于內(nèi)皮功能障礙，凝血和纖溶異常,血小板活性顯著高于非糖尿病者，對抗血小板藥物的敏感性明顯減低[6-7]。

血栓彈力圖結果表明，急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛患者，其AA誘導的和ADP誘導的血小板抑制率基本相同，提示兩組患者對于阿司匹林和氯吡格雷的藥物反應基本相同，與國內(nèi)的一項研究基本一致[8]。阿司匹林誘導的血小板抑制率相差不大(急性冠狀動脈綜合征組患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗為8例(9.2%)，氯吡格雷抵抗6例(6.9%)，與穩(wěn)定型心絞痛組比較呈現(xiàn)了升高趨勢(后者分別為3.8%和0%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?？赡芘c本項研究病例數(shù)相對較少有關，其結果有待大樣本證實。

總之，血栓彈力圖為實現(xiàn)個體化的抗血小板治療和解決PCI、冠脈搭橋等手術的疑難病例，開創(chuàng)了新的起點。同時它為預防血栓和進行血栓分層等領域提供了快速有效的檢測方法。

[1] Reikvam H,Steien E,Hauge B,et al.Thrombelastography[J].Transfus Apher Sci,2009,40(2):119-123.

[2] Cotton BA,Minei KM,Radwan ZA,et al.Admission rapid thrombelastography predicts development of pulmonary embolism in trauma patients[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,72(6):1470-1475.

[3] Kashuk JL,Moore EE,Sabel A,et al.Rapid thrombelastography(r-TEG) identifies hypercoagulability and predicts thromboembolic events in surgical patients[J].Surgery,2009,146(4):764-772.

[4] Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function.Results from the aspirininduced platelet effect(ASPECT) study[J].Circulation,2007,115(25):3156-3164.

[5] Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J].NEJM,2006,354(16):1706-1717.

[6] Balasubramaniam K,Viswanathan GN,Marshall SM,等.Increased atherothrombotic burden in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome:a review of antiplatelet therapy [J/OL].Cardiol Res Pract.(2012-01-05).http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Increased+atherothrombotic+burden+in+patients+with+diabetes+mellitus+and+acute+coronary+syndrome%3A+a+review+of+antiplatelet+therapy.

[7] Norgard NB,Abu-Fadel M.Comparison of prasugrel and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronaryintervention[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5:873-882.

[8] 許強.血栓彈力圖檢測對糖尿病合并急性冠脈綜合征老年患者的診斷意義[J].中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志,2013,5(8):420-422.

Safety of antiplatelet therapy in the elderly population using thromboelastographic indices

Yin Qiaoxiang,Luo Huilan,Zhou Yunfei,Zhang Jing,Li Junjie,Li Yanyan

(DepartmentofCardiology,GeneralHospitaloftheAirForcePLA，Beijing100142,China)

Objective To estimate the safety and efficacy of antiplatelet therapy in the elderly patients with acute coronary syndrome(ACS) using thromboelastographic indices.Methods 139 hospitalized elderly patients with coronary heart disease

aspirin and(or) clopidogrel therapy，aged 65～92，117males and 22 females，were consecutively enrolled and were divided in two groups according to subtypes of acute coronary syndrome(n=178)，stable angina(n=52).All patients received thromboelastography test to acquire adenosine diphosphate ADP-induced and arachidonicacid(AA-induced platelet inhibition ratios).The differences of AA and ADP induced platelet inhibition ratios were compared between these two groups；vascular embolism and bleeding events rate also were compared.Results There were no significant difference in the AA-induced[(70.2±27.8)% vs(61.4±25.2)%,P=0.499]and ADP-induced[(56.9±18.6)% vs(44.1±9.2)%,P=0.875]platelet inhibition ratio between these two groups.The vascular embolism rate was[8(15.4%) vs 13(14.9%),P=0.944],and the bleeding rate was[2(3.9%) vs 9(10.3%),P=0.294]between these two groups,there were no significant difference(P>0.05).Conclusion Thrombelastograph can assess the effectiveness and safety of antiplatelet therapy in elderly patients.

Coronary disease;Platelet aggregation inhibitors;Thrombelastography;Aged

尹巧香，博士，副主任醫(yī)師， Email:zmyyqx-20041129@163.com

R541.4

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.003

2014-09-07)