麻醉暴露對(duì)發(fā)育期兒童神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

鄧菲，蘆睿，張惠

·綜 述·

麻醉暴露對(duì)發(fā)育期兒童神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

鄧菲，蘆睿，張惠

隨著麻醉理念的更新及麻醉技術(shù)的提高，越來(lái)越多的兒童在全身麻醉下接受手術(shù)治療，全麻藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響也隨之成為了關(guān)注熱點(diǎn)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在大腦發(fā)育的易損窗口期，全麻藥物可降低神經(jīng)系統(tǒng)突觸的可塑性、導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、引發(fā)退行性神經(jīng)病變，影響成年期學(xué)習(xí)記憶等功能。2007年以來(lái)全球多個(gè)研究中心對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了大規(guī)模臨床研究，發(fā)現(xiàn)在小兒早期接受麻醉可引起認(rèn)知功能障礙，但也有研究顯示兩者之間并無(wú)直接相關(guān)性。

兒童發(fā)育；麻醉藥，全身；中樞神經(jīng)系統(tǒng)

美國(guó)全國(guó)住院患者樣本數(shù)據(jù)(nationw ide inpatient sample)顯示，每年大約有600萬(wàn)兒童(其中包括150萬(wàn)小于1歲的嬰幼兒)接受手術(shù)或非手術(shù)操作下的麻醉[1]。一方面，麻醉可以提供良好的遺忘、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松作用，并抑制由手術(shù)操作引起的不良反應(yīng)(如自主神經(jīng)反射等)[2-3]；另一方面，麻醉為介入治療、影像學(xué)檢查、診斷操作等非手術(shù)操作的安全、平穩(wěn)進(jìn)行提供充分的保障[4]。但在這些優(yōu)勢(shì)突顯的同時(shí)，麻醉藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響也成為了公眾關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題[5-6]。

1 全麻藥神經(jīng)毒性的基礎(chǔ)研究

早在1945年levy等就提出了麻醉藥物的神經(jīng)毒性問(wèn)題。1999年Ikonomidou等[7]在Science雜志上發(fā)表的動(dòng)物研究結(jié)果顯示，給處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育高峰期(即出生后7d)的大鼠注射氯胺酮，能引發(fā)廣泛的腦神經(jīng)元凋亡。隨后越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，全麻藥可引起發(fā)育期神經(jīng)元凋亡、死亡、突觸發(fā)育異常，使發(fā)育期嚙齒類和靈長(zhǎng)目動(dòng)物大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起行為和神經(jīng)功能改變并導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙[8-9]。麻醉藥導(dǎo)致的動(dòng)物神經(jīng)毒性具有以下3個(gè)特點(diǎn)：①與藥物劑量、暴露時(shí)間和次數(shù)相關(guān)。有研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間或者反復(fù)暴露于高劑量氯胺酮可引起大鼠及恒河猴的神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)退行性變，丙泊酚和異氟醚也具有類似的作用[10-12]。②與多重麻醉藥物暴露相關(guān)。與暴露于一種麻醉藥相比，同時(shí)暴露于多種藥物可產(chǎn)生更加顯著的毒性作用[10,13]。③存在麻醉暴露的易感期。在嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)麻醉暴露發(fā)生在出生后7d時(shí)，神經(jīng)元凋亡達(dá)到峰值，此時(shí)期為突觸發(fā)生的高峰期[11,13-14]。產(chǎn)后6d的恒河猴使用異氟醚后，也出現(xiàn)了神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。

2 人類大腦發(fā)育過(guò)程

雖然基礎(chǔ)研究為認(rèn)識(shí)全麻藥的發(fā)育期神經(jīng)毒性及其對(duì)長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響提供了重要線索，但來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論并不能簡(jiǎn)單推論至人類的臨床實(shí)踐，主要原因有以下3點(diǎn)：①動(dòng)物模型中麻醉藥物的濃度和作用時(shí)間與人類臨床實(shí)踐存在差異[16-17]；②動(dòng)物模型不可能完全模擬臨床過(guò)程，且在動(dòng)物麻醉過(guò)程中普遍缺乏對(duì)呼吸、循環(huán)及其他器官功能的支持[18-19]；③人類大腦的發(fā)生和發(fā)展與動(dòng)物存在時(shí)空上的巨大差別[20-21]。因此，動(dòng)物大腦對(duì)全麻藥的反應(yīng)不能直接推論于人類大腦[22-23]。

人類神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生始于胚胎第18天，此時(shí)胎盤中軸部的外胚層細(xì)胞增殖為增厚的外胚層板，即神經(jīng)板。隨后神經(jīng)板沿其長(zhǎng)軸凹陷形成神經(jīng)溝，溝兩側(cè)的隆起稱神經(jīng)褶。隨著進(jìn)一步發(fā)育，兩側(cè)神經(jīng)褶開(kāi)始在神經(jīng)溝的多個(gè)部位發(fā)生閉合，在胚胎第25天，神經(jīng)溝完全關(guān)閉形成神經(jīng)管。在胚胎第4周末，神經(jīng)管頭端膨大形成3個(gè)原始腦泡，分別稱前腦、中腦和菱腦，至第5周后，以上結(jié)構(gòu)逐漸演變?yōu)槎四X、間腦、中腦、腦橋、小腦、延髓。此期大腦大約有125 000個(gè)細(xì)胞。出生后，神經(jīng)元的數(shù)量達(dá)到100億，這就意味著，每分鐘大約有250 000個(gè)新生的神經(jīng)元[24]。

雖然上述發(fā)育過(guò)程較為復(fù)雜，但仍具有特殊的規(guī)律和模式。第一階段是神經(jīng)誘導(dǎo)，脊索誘導(dǎo)其背側(cè)的外胚層演變?yōu)樯窠?jīng)板；第二階段是神經(jīng)細(xì)胞分化，即神經(jīng)前體細(xì)胞經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末細(xì)胞；第三階段是神經(jīng)細(xì)胞遷移，即新產(chǎn)生的神經(jīng)元從誕生地遷移到合適的地點(diǎn)，這是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生中最為獨(dú)特的生命現(xiàn)象；第四階段是突起生長(zhǎng)，即細(xì)胞體生長(zhǎng)樹(shù)突接受其他細(xì)胞傳來(lái)的信號(hào)，并發(fā)出軸突與特定的靶細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系；第五階段是突觸形成，即軸突到達(dá)特定靶區(qū)后識(shí)別有關(guān)的靶細(xì)胞并與之形成突觸連接。除以上細(xì)胞增殖、遷移、分化等過(guò)程外，還存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段特殊的細(xì)胞凋亡，即程序性細(xì)胞死亡(50%～70%的神經(jīng)元和前體細(xì)胞經(jīng)歷程序性死亡)。神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程既具有階段性又相互交織[25-26]。

從宏觀上看，胎兒期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育先于其他系統(tǒng)，重量占優(yōu)勢(shì)。出生時(shí)腦重約為370g(占成人腦重的25%)，6個(gè)月時(shí)腦重約為700g(占成人腦重的50%)，2歲時(shí)達(dá)900～1000g，4歲時(shí)腦重為出生時(shí)的4倍，約為1500g，與成人接近。出生時(shí)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量已與成人相同，但其樹(shù)突與軸突少而短。出生后腦重量的增加主要是由于神經(jīng)細(xì)胞體積增大和樹(shù)突增多、延長(zhǎng)，以及神經(jīng)髓鞘的形成和發(fā)育。3歲時(shí)神經(jīng)細(xì)胞已大致分化完成，8歲時(shí)已接近成人。神經(jīng)髓鞘的形成和發(fā)育在4歲左右完成，在此之前，尤其在嬰兒期，各種刺激引起的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)緩慢，易于泛化，不易形成興奮灶。神經(jīng)細(xì)胞之間由突觸連接，目前認(rèn)為懷孕后3個(gè)月突觸形成，在出生后的2～3年突觸形成終止[27]。突觸數(shù)目在出生后迅速增加，6個(gè)月時(shí)為出生時(shí)的7倍，4歲左右突觸的密度約為成人的1.5倍，持續(xù)到10～11歲，以后逐漸下降至成人水平。與突觸密度變化相對(duì)應(yīng)，神經(jīng)回路在出生后迅速發(fā)育。

3 麻醉藥神經(jīng)毒性的臨床相關(guān)研究

為了明確全身麻醉對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的影響[28]，人們展開(kāi)了一系列基于大腦發(fā)育關(guān)鍵期的臨床研究(表1)。現(xiàn)根據(jù)臨床研究的特點(diǎn)分述如下：

3.1 具有前瞻性研究背景的臨床研究 雖然目前大多數(shù)臨床研究采用回顧性隊(duì)列研究資料，但哥倫比亞大學(xué)研究人員于2012年、2014年發(fā)表在Pediatrics、Anesthesiology及J Neurosurg Anesthesia雜志上的研究[29-31]則采用了雷恩醫(yī)學(xué)研究所在1989－1992年間開(kāi)展的一項(xiàng)關(guān)于澳大利亞西部妊娠人群產(chǎn)前超聲學(xué)檢查對(duì)嬰幼兒長(zhǎng)期影響的前瞻性出生隊(duì)列研究資料。他們以麻醉暴露為準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，重新整合分析后發(fā)現(xiàn)，與無(wú)麻醉暴露史兒童相比，在3歲之前接受過(guò)麻醉暴露的兒童，當(dāng)成長(zhǎng)至10歲時(shí)其語(yǔ)言理解、表達(dá)及總體語(yǔ)言能力和認(rèn)知能力較差，特別是抽象推理能力明顯降低，但無(wú)明顯的行為學(xué)障礙；采用麥卡倫分析(MAND)對(duì)運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)多變量Possion回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，在3歲前首次經(jīng)歷麻醉暴露的兒童其10歲時(shí)的大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)動(dòng)作評(píng)分無(wú)明顯降低，而3歲后麻醉暴露者其10歲時(shí)的大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)動(dòng)作評(píng)分均降低，發(fā)生運(yùn)動(dòng)缺陷的危險(xiǎn)性升高。

3.2 來(lái)自于雙胞胎的臨床研究 與眾多回顧性隊(duì)列研究人群數(shù)據(jù)不同的是，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的研究數(shù)據(jù)來(lái)自于雙胞胎，這樣可極大地降低遺傳及后天環(huán)境因素對(duì)麻醉本身暴露的影響。在選取的1143對(duì)同卵雙生雙胞胎中有71對(duì)為非相似雙胞胎(雙胞胎中一人嬰幼兒期有麻醉暴露史，另一人無(wú))，其余1072對(duì)為相似雙胞胎(兩者均有或均無(wú)麻醉暴露史)，有麻醉暴露史的兒童均在3歲之前接受過(guò)單次麻醉或在3～12歲再次接受了麻醉。在接近12歲時(shí)，對(duì)學(xué)習(xí)成績(jī)和認(rèn)知能力進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)：與無(wú)麻醉暴露史的雙胞胎相比，3歲前接受過(guò)麻醉的雙胞胎學(xué)習(xí)成績(jī)明顯降低，出現(xiàn)了較多顯著的認(rèn)知問(wèn)題。然而，在非相似同卵雙生雙胞胎中，接受麻醉

暴露的一方與無(wú)麻醉暴露的另一方在學(xué)習(xí)成績(jī)和認(rèn)知能力方面并無(wú)明顯差異。該研究提示麻醉暴露與后天認(rèn)知障礙之間并無(wú)直接的因果關(guān)系，而只是其后天認(rèn)知障礙發(fā)生的一個(gè)易感因素[32]。除上述研究外，哥倫比亞大學(xué)在使用美國(guó)紐約州醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，有138對(duì)雙胞胎中的一方有手術(shù)麻醉暴露史，而另一方無(wú)麻醉接觸史，在2005年評(píng)估結(jié)束后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：有11對(duì)雙胞胎均被診斷為行為/發(fā)育障礙，107對(duì)雙胞胎均正常，而在剩余的20對(duì)雙胞胎中有9對(duì)雙胞胎中有暴露史的患兒被診斷為行為/發(fā)育障礙，而另外11對(duì)雙胞胎中無(wú)暴露史的一方被診斷為行為/發(fā)育障礙。麻醉暴露總相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.9(95%CI 0.6～1.4)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于樣本量較少，無(wú)法明確手術(shù)麻醉暴露與行為/發(fā)育之間的確切關(guān)系[33]。

表1 麻醉暴露對(duì)發(fā)育期兒童神經(jīng)系統(tǒng)功能影響的臨床研究Tab. 1 Clinical studies of effects of anesthetic exposure on nervous system function in children

3.3 產(chǎn)時(shí)麻醉暴露的臨床研究 新生兒麻醉暴露的發(fā)生可以在產(chǎn)時(shí)也可在產(chǎn)后，目前大多數(shù)研究都將目光集中在了產(chǎn)后，而梅奧診所則將研究的重點(diǎn)放在了不同分娩方式及不同麻醉暴露方式對(duì)新生兒后天語(yǔ)言及數(shù)學(xué)等認(rèn)知能力的影響。結(jié)果顯示，與自然分娩相比，剖宮產(chǎn)中接受全身麻醉或區(qū)域麻醉后生產(chǎn)的新生兒在成年后并沒(méi)有明顯的學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙，也就是說(shuō)產(chǎn)時(shí)短期麻醉暴露并不影響胎兒長(zhǎng)期的神經(jīng)發(fā)育[34-35]。

3.4 特定手術(shù)麻醉暴露的臨床研究 由于受到麻醉本身的限制，麻醉暴露始終伴隨著手術(shù)或其他診療操作，也受到原有疾病的干擾及圍術(shù)期患者自身的影響，因此麻醉不可能像其他疾病一樣，可以排除一切干擾因素獨(dú)立分析，只能選取一定時(shí)間段內(nèi)具有特定相似因素的人群進(jìn)行歸納總結(jié)。鑒于以上因素，很多研究都將目光投向了泌尿外科手術(shù)(如尿路阻塞、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)+睪丸固定術(shù)、包皮環(huán)切術(shù)等)，旨在納入相同手術(shù)人群以降低研究對(duì)象的差異性，同時(shí)有效地控制術(shù)中手術(shù)及麻醉操作的影響。該類臨床研究包括烏得勒支大學(xué)兒科研究中心以接受尿路梗阻為主的手術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的臨床分析[36]，丹麥對(duì)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)中兒童麻醉暴露的全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查[37]，哥倫比亞大學(xué)利用美國(guó)紐約州醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃中接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)兒童進(jìn)行的麻醉分析[33,38-39]，以及美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)對(duì)接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)(或腹股溝疝修補(bǔ)+睪丸固定術(shù))、包皮環(huán)切術(shù)及幽門肌切開(kāi)術(shù)三種手術(shù)之一兒童麻醉暴露的分析[40]。烏得勒支大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在1歲之前接受手術(shù)的患兒比在2歲后接受手術(shù)的患兒更易出現(xiàn)行為障礙，說(shuō)明首次麻醉暴露年齡與后天行為障礙的發(fā)生存在密切聯(lián)系。但由于樣本量?jī)H為243例，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果不明確(以手術(shù)年齡大于2歲患兒兒童行為量表得分的OR值為參照值1，手術(shù)年齡小于6個(gè)月組的OR=1.38，手術(shù)年齡6～12個(gè)月組的OR=1.19，手術(shù)年齡12～24個(gè)月組的OR=1.20)。2011年丹麥在種族和社會(huì)因素同源的人群基礎(chǔ)上，選取了1986－1990年間出生后第一年內(nèi)接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)的2689名兒童，并隨機(jī)從年齡相匹配的丹麥人口中選取了5%(即14 575人)作為正常對(duì)照人群，調(diào)查發(fā)現(xiàn)：l歲前于全麻下接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)兒童的平均學(xué)習(xí)成績(jī)低于未暴露組(平均成績(jī)低0.26，95%CI 0.21～0.31)，不達(dá)標(biāo)率高于未暴露者(OR=1.18，95%CI 1.04～1.35)，但排除先天畸形患兒后，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此研究者認(rèn)為，在排除自身疾病干擾后，嬰幼兒期單次、短時(shí)的麻醉暴露(30～60min)對(duì)認(rèn)知功能和行為發(fā)育無(wú)影響。以上兩項(xiàng)來(lái)自不同地區(qū)的研究均顯示早期麻醉暴露與后天認(rèn)知障礙之間并無(wú)直接的因果關(guān)系，只是存在某種可能的聯(lián)系。然而，美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，兒童接受全身麻醉后，其在中、小學(xué)階段的愛(ài)荷華考試成績(jī)較正常兒童降低。哥倫比亞大學(xué)多學(xué)科聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，在出生后前3年接受全身麻醉暴露后，術(shù)后2～3年發(fā)生發(fā)育/行為學(xué)障礙的風(fēng)險(xiǎn)比增加，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后發(fā)現(xiàn)手術(shù)及麻醉藥的單次暴露不會(huì)引發(fā)明顯的發(fā)育/行為學(xué)異常，但多次暴露卻是發(fā)生發(fā)育/行為學(xué)障礙的一個(gè)高危因素，且隨著暴露次數(shù)的增加，風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。梅奧診所對(duì)1976－1982年間2歲及4歲之前接受全身麻醉暴露兒童進(jìn)行3次臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)，單次麻醉后學(xué)習(xí)障礙風(fēng)險(xiǎn)比并無(wú)改變，但接受2次或2次以上手術(shù)麻醉的兒童19歲時(shí)出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙的比例較正常兒童升高，且更易出現(xiàn)注意力缺陷/多動(dòng)癥[41-43]?？偠灾瑔未问中g(shù)麻醉對(duì)長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響目前尚無(wú)定論，但普遍認(rèn)為多次手術(shù)麻醉可造成長(zhǎng)期的認(rèn)知功能損害[44]。

4 目前臨床研究現(xiàn)狀

4.1 目前研究的不足 目前麻醉藥對(duì)發(fā)育期大腦影響的臨床研究較少，且都存在明顯的不足和局限性，主要包括以下幾點(diǎn)：①在回顧性隊(duì)列研究中，非麻醉因素難以控制，造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏差；②由于臨床樣本從納入、追蹤到統(tǒng)計(jì)分析經(jīng)歷時(shí)間較長(zhǎng)，許多臨床研究缺乏詳細(xì)的術(shù)中麻醉用藥方案，如麻醉藥物種類、用藥劑量和持續(xù)時(shí)間；③評(píng)價(jià)體系千差萬(wàn)別，缺乏全球公認(rèn)的規(guī)范化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；④由于不同研究納入的樣本所處年代不同，而麻醉藥物卻在不斷更新，導(dǎo)致來(lái)自不同研究中心的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果存在客觀差異[45]。

4.2 目前正在開(kāi)展的前瞻性研究 為了明確麻醉暴露對(duì)發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，需要有一個(gè)跨學(xué)科多地聯(lián)合的團(tuán)隊(duì)統(tǒng)籌進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)研究，制定嚴(yán)格、詳細(xì)的納入標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)收集和追蹤納入人群的流行病學(xué)資料，并選用全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系和科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。目前正在進(jìn)行的大規(guī)模臨床研究主要有3個(gè)，即PANDA研究(Pediatric Anesthesia and Neurodevelopment Assessment)[46-48]、GAS研究(General Anesthesia and Spinal)、MASK study (MAyo Safety in Kids)，同時(shí)FDA也已啟動(dòng)了一個(gè)名為SmartTots的項(xiàng)目(Strategies for Mitigating Anesthesia-Related Neuro-Toxicity in Tots)以支持和輔助相關(guān)臨床研究?，F(xiàn)將各項(xiàng)目概況及已有結(jié)果介紹如下：

4.2.1 PANDA研究 PANDA研究是一個(gè)雙胞胎模型控制的雙向多中心隊(duì)列研究，計(jì)劃納入1000個(gè)(約500對(duì)雙胞胎)ASA Ⅰ-Ⅱ級(jí)[49-50]、出生36個(gè)月內(nèi)因單次腹股溝疝修補(bǔ)而接受麻醉暴露的兒童，并在8歲和15歲兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估其語(yǔ)言交流能力、注意力、IQ、學(xué)習(xí)記憶能力、思維推理能力、運(yùn)動(dòng)和行為能力，以分析手術(shù)麻醉與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。2012年以哥倫比亞大學(xué)為主的29所進(jìn)入PANDA計(jì)劃的大學(xué)研究中心聯(lián)合發(fā)表了該項(xiàng)目的初步結(jié)果，整個(gè)項(xiàng)目均采用雙向性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，從最初進(jìn)入項(xiàng)目的394對(duì)雙胞胎中，最終納入28對(duì)，所有研究對(duì)象均為母親妊娠≥36周出生，以英語(yǔ)為第一語(yǔ)言，并在6～11歲時(shí)接受WASI(韋氏智力量表)、NEPSY Ⅱ(神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估Ⅱ，第2版)中有關(guān)認(rèn)知功能的檢測(cè)，其父母也接受并完成了相關(guān)行為學(xué)問(wèn)卷調(diào)查表[兒童行為量表和康納爾父母量表(CONNERS)]。韋氏智力量表檢測(cè)結(jié)果顯示有麻醉暴露史的患兒其語(yǔ)言、動(dòng)手能力及總的智商值均略低于未暴露組，而在神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估Ⅱ、兒童行為量表和康納爾父母量表的評(píng)估中，配對(duì)t檢驗(yàn)顯示暴露組與非暴露組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[51]。2014年4月舉行了第4次PANDA專題研討會(huì)，最終的結(jié)論仍然是沒(méi)有足夠的證據(jù)需要改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐[47,52-53]。

4.2.2 GAS研究 該研究為一項(xiàng)國(guó)際性的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究，主要觀察嬰幼兒在出生后6個(gè)月內(nèi)接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)時(shí)采用全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對(duì)神經(jīng)發(fā)育影響的差別。計(jì)劃納入600個(gè)嬰兒作為研究對(duì)象，在接受手術(shù)時(shí)隨機(jī)接受全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉，在2歲時(shí)評(píng)估其發(fā)育情況，5歲時(shí)評(píng)估其神經(jīng)發(fā)育水平和智力。目前，該項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)結(jié)果將于2014－2017年間發(fā)表。

4.2.3 MASK研究 該研究是梅奧診所和美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)中心聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)研究。選取3歲前接受過(guò)單次或多次麻醉暴露且出生和生活在明尼蘇達(dá)州羅契斯特市的兒童，同時(shí)以本地?zé)o麻醉暴露史的相關(guān)兒童作為對(duì)照，使用了一系列神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

4.2.4 SmartTots項(xiàng)目 該項(xiàng)目是由國(guó)際麻醉研究學(xué)會(huì)和美國(guó)FDA聯(lián)合啟動(dòng)的一項(xiàng)計(jì)劃，意在評(píng)估兒童麻醉用藥對(duì)神經(jīng)發(fā)育的安全性，并為小兒麻醉神經(jīng)毒性研究提供專業(yè)指導(dǎo)，傳播研究成果并籌措資金[54-56]。

5 展望

雖然各項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果正在陸續(xù)公布，但麻醉暴露對(duì)發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的確切影響仍未有共識(shí)，這對(duì)當(dāng)前臨床麻醉用藥提出了巨大的挑戰(zhàn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)麻醉下的痛覺(jué)刺激會(huì)引起神經(jīng)元死亡、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞失衡、痛覺(jué)敏感度增加，出現(xiàn)行為/學(xué)習(xí)障礙[57]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)嬰兒在無(wú)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的非麻醉狀態(tài)下接受包皮環(huán)切術(shù)時(shí)，手術(shù)帶來(lái)的恐懼、疼痛和所產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)使患兒在術(shù)后的幾個(gè)月中出現(xiàn)痛閾降低[58]。這從另一個(gè)角度說(shuō)明在手術(shù)和其他操作中，適當(dāng)?shù)穆樽砘?和)足夠的疼痛治療是必須的。麻醉不僅能減輕手術(shù)本身帶給患者的恐懼和疼痛等副作用，同時(shí)還能有效避免術(shù)中瞬間或長(zhǎng)時(shí)程生理參數(shù)波動(dòng)(如低血壓、低碳酸血癥、低血糖、低體溫)[59]帶來(lái)的不良影響。因此，麻醉與手術(shù)及其他操作一樣，本身就是一把雙刃劍，為了將不良因素降低，麻醉醫(yī)生術(shù)前必須做好充分的訪視工作，制訂相對(duì)安全、完善的術(shù)中麻醉方案，嚴(yán)格規(guī)范術(shù)中麻醉操作并合理規(guī)范化使用麻醉藥物。我們相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和麻醉機(jī)制的闡明[60]，麻醉產(chǎn)生的不良影響將會(huì)降到最低。

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Effect of exposure to anesthesia on the functions of nervous system of children in the growth period

DENG Fei, LU Rui, ZHANG Hui*
Department of Anesthesiology, State Key Laboratory of Military Stomatology, School of Stomatology, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China
*

, E-mail: zhanghuifmmua@yahoo.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81371265, 81071528)

With the update of concept of anesthesia and the improvement in anesthesia technology, an increasing number of children

surgical treatment under general anesthesia. Subsequently, the influence of anesthetic agents on the development of nervous system becomes a focused issue. Basic research found that anesthetic agents can lower the synaptic plasticity of nervous system, produce neuronal apoptosis and other neurodegenerative diseases during the vulnerable window period for brain development, thus affect learning and memory function when the children reach adulthood. Since 2007, a number of research centers around the world conducted a large-scale clinical study on this issue, but there are relevant studies showing that there is no direct correlation between the two.

child development; anesthetics, general; central nervous system

R726.142.106

A

0577-7402(2015)03-0248-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.03.16

2014-12-01；

2015-01-30)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?，胡全?

國(guó)家自然科學(xué)基金(81371265，81071528)

鄧菲，碩士研究生。主要從事全身麻醉藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)育影響方面的研究

710032 西安 第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院麻醉科、軍事口腔醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(鄧菲、蘆睿、張惠)

張惠，E-mail：zhanghuifmmua@yahoo.com