一個(gè)新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)解系統(tǒng)激素分泌的非線性動(dòng)力學(xué)模型

王 穎，劉 雯，佟 倜

（1.吉林大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130012；

2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林長(zhǎng)春130041）

一個(gè)新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)解系統(tǒng)激素分泌的非線性動(dòng)力學(xué)模型

王 穎1，劉 雯1，佟 倜2

（1.吉林大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130012；

2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林長(zhǎng)春130041）

提出了一個(gè)新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)激素分泌的非線性動(dòng)力學(xué)模型.該模型能夠合理地描述健康人群胰島素、胰升糖素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用以及這些激素隨時(shí)間演化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律.仿真模擬口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）結(jié)果表明，該模型是一個(gè)更加符合人體生理實(shí)際的血糖調(diào)節(jié)模型.

下丘腦-胰島軸；血糖調(diào)節(jié)；胰島素；胰升糖素；OGTT；非線性動(dòng)力學(xué)模型

文獻(xiàn)［1］首次建立了健康人下丘腦-胰島軸（Hypothalamus-pancreatic island axis，HPA）內(nèi)分泌激素對(duì)血糖調(diào)節(jié)的非線性動(dòng)力學(xué)模型.該模型詳細(xì)描述了系統(tǒng)內(nèi)胰島素（Insulin，INS）的分泌以及胰島素調(diào)控血糖（blood glucose，GLU）的動(dòng)力學(xué)行為，仿真模擬糖負(fù)荷狀態(tài)表明，該模型輸出的數(shù)據(jù)與健康人實(shí)際口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（Oral glucose tolerance test，OGTT）結(jié)果相符合，說(shuō)明這是一個(gè)有效的模型.但上述模型是在簡(jiǎn)化系統(tǒng)參與因子，只選取主要影響因素而沒(méi)有全面考慮其他激素對(duì)系統(tǒng)影響的前提下建立的.因此，有必要對(duì)原有模型進(jìn)行改進(jìn)，建立更符合人體生理實(shí)際分泌代謝的新模型.由生理學(xué)可知，胰島素是調(diào)節(jié)血糖和維持血糖穩(wěn)定最重要的激素，此外，血糖的調(diào)節(jié)過(guò)程還受其他激素的作用，例如胰升糖素（Glucagon，GC）、腎上腺激素等也都實(shí)際參與了對(duì)血糖的調(diào)節(jié).人體血糖的調(diào)節(jié)是在下丘腦-胰島軸系統(tǒng)內(nèi)完成的，這是一個(gè)及其復(fù)雜的過(guò)程［2］，除了有腦神經(jīng)遞質(zhì)和胰島素參與外還有與胰島素相拮抗的激素——胰升糖素以及其他激素的參與.糖負(fù)荷狀態(tài)下胰島在血糖和下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）的雙重刺激下，使胰島B細(xì)胞分泌大量胰島素來(lái)加速血糖代謝和儲(chǔ)存，使血糖水平降低，同時(shí)高濃度的胰島素又通過(guò)外周血通路下調(diào)胰島A細(xì)胞的分泌，使胰升糖素分泌減少，而低血糖時(shí)又會(huì)上調(diào)胰島A細(xì)胞分泌胰升糖素，并通過(guò)外周血液循環(huán)進(jìn)入肝臟刺激肝糖原向血液釋放葡萄糖使血糖升高，防止低血糖發(fā)生，從而保持人體血糖平穩(wěn)［3］.因此，建立了新的加入胰升糖素影響的下丘腦-胰島軸內(nèi)分泌激素對(duì)血糖調(diào)節(jié)的非線性動(dòng)力學(xué)模型.

1 新模型

根據(jù)下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)規(guī)律建立的新模型各參量關(guān)系框圖如圖1所示.框圖中表示了各調(diào)節(jié)激素之間的相互作用和物質(zhì)流向，并加進(jìn)了胰腺組織中的胰島A細(xì)胞分泌胰升糖素對(duì)血糖影響的通路.其中：⊕和?分別表示激活和抑制作用，是復(fù)雜的酶促反應(yīng)過(guò)程，遵從Michaelis-Menten酶促反應(yīng)定律的推廣形式；雙箭頭?表示代謝清除；實(shí)線框內(nèi)的是血液中可測(cè)到的激素或葡萄糖含量；虛線框中是細(xì)胞或組織器官.

圖1 新模型下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)框圖

考慮到激素分泌都具有飽和性、不能無(wú)限制增大的特點(diǎn)，因此把激素分泌的產(chǎn)生項(xiàng)用分?jǐn)?shù)形式表示，并把分子和分母都寫(xiě)成了多項(xiàng)式的形式，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)框圖新建立的非線性動(dòng)力學(xué)方程如下：

其中：x1，x2，x3，x4分別為血液中乙酰膽堿濃度、胰島素濃度、胰升糖素濃度和葡萄糖濃度，單位分別是nmol／L，μIU／mL，pg／mL，mg／dL；xi（0）＝x0i（i＝1，2，3，4）表示x1，x2，x3，x4糖負(fù)荷開(kāi)始的初始濃度值；t為時(shí)間，單位是min；ai（i＝0，1，…，20）是常系數(shù)；bj（j＝1，2，3，4）為激素或血糖x1，x2，x3，x4的代謝清除系數(shù)（或降解系數(shù)），均為正數(shù).方程中各正項(xiàng)為各激素產(chǎn)生項(xiàng)，負(fù)項(xiàng)為代謝清除項(xiàng).新增加的方程（1c）表示了胰升糖素和其他激素相互作用的動(dòng)力學(xué)關(guān)系，方程（1d）為修改后的方程，增加了a20x3項(xiàng)，表示胰升糖素對(duì)血糖的影響.

上述方程中待定系數(shù)ai（i＝0，1，…，20），bj（j＝1，2，3，4）共24個(gè)，且不存在一組完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或曲線，因此不能用一般方法（如阻尼二乘法和線性回歸法等）來(lái)求解這些系數(shù)，只能用試驗(yàn)法，經(jīng)過(guò)上千次的反復(fù)試驗(yàn)確定出了一組較理想且符合要求的數(shù)據(jù)，最后得到了具有確定系數(shù)的動(dòng)力學(xué)方程：

2 方程的解

依據(jù)現(xiàn)有數(shù)學(xué)理論分析可知方程2沒(méi)有解析解，只能利用計(jì)算機(jī)求出方程的數(shù)值解，因此采用四階Runge-Kutta變步長(zhǎng)數(shù)值積分法并用Maple軟件編程求解，即對(duì)滿足初始條件的微分方程組（2a）—（2d）的一組數(shù)據(jù)進(jìn)行求解計(jì)算，得到了方程的數(shù)值解（見(jiàn)圖2）.

圖2 模型輸出的健康人血漿葡萄糖、胰島素、胰高血糖素濃度隨時(shí)間的變化曲線（動(dòng)態(tài)數(shù)值解）

3 結(jié)果分析

由圖2可以看出健康人糖負(fù)荷后，人體血糖濃度開(kāi)始快速升高，在40min后達(dá)到最大值，隨后開(kāi)始下降，180min后血糖水平恢復(fù)到接近初始狀態(tài)值，與此同時(shí)胰島素濃度也隨血糖濃度平行變化也在40min左右達(dá)到最大值，隨后開(kāi)始逐漸下降，180min后恢復(fù)到接近初始狀態(tài)值.而胰升糖素濃度從糖負(fù)荷開(kāi)始緩慢下降但降幅較小，50min達(dá)到最小值，隨后開(kāi)始逐漸上升，180min回到初始值附近.這一結(jié)果與文獻(xiàn)［4-5］報(bào)道的正常人口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）給出的數(shù)據(jù)相符合（見(jiàn)表1）.

表1 正常人口服葡萄糖耐量（OGTT）實(shí)驗(yàn)值與模型計(jì)算值

總體來(lái)看，上述模型較全面地考慮了各激素之間的相互調(diào)節(jié)作用，并以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)，求得模型方程的解與實(shí)驗(yàn)值符合得較好并符合生理學(xué)解釋，能夠較好地反映健康人胰島素、胰升糖素激素分泌和對(duì)血糖的調(diào)節(jié)規(guī)律，說(shuō)明這個(gè)新模型是合理的.

4 結(jié)語(yǔ)及展望

早在20世紀(jì)80年代就有人嘗試用非線性動(dòng)力學(xué)模型來(lái)研究人體復(fù)雜生理系統(tǒng)，特別是對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)中激素的周期性節(jié)律變化做了深入地研究［6－7］，這種通過(guò)建立人體內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)的數(shù)學(xué)模型將非線性動(dòng)力學(xué)理論應(yīng)用于人體生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并通過(guò)計(jì)算機(jī)仿真來(lái)模擬人體激素釋放的動(dòng)態(tài)過(guò)程的研究又成為近期關(guān)注的熱點(diǎn)［8－9］.需要說(shuō)明的是我們?cè)谘芯吭撃Ｐ头匠痰倪^(guò)程中發(fā)現(xiàn)模型的解具有相當(dāng)大的不穩(wěn)定性，在特定條件下會(huì)出現(xiàn)振蕩，這預(yù)示該模型可能還存在周期振蕩解，也就是說(shuō)在血糖調(diào)節(jié)過(guò)程中激素應(yīng)該是以脈沖方式分泌釋放的，近期有關(guān)對(duì)胰島素分泌方式的研究［10］也支持我們的這一觀點(diǎn)，盡管我們對(duì)胰島素這種脈沖式分泌調(diào)節(jié)的生理學(xué)意義還不十分清楚，但胰島素的這種脈沖分泌方式有可能會(huì)成為今后預(yù)測(cè)和診斷2型糖尿病的一個(gè)重要因子.這提示我們從非線性動(dòng)力學(xué)模型出發(fā)探究血糖調(diào)節(jié)過(guò)程中胰島素脈沖分泌機(jī)制的規(guī)律應(yīng)是今后研究的重點(diǎn).

［1］ 王穎，孫迎春，佟倜.下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)的非線性動(dòng)力學(xué)模型［J］.東北師大學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，42（1）：133-136.

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A new non-linear dynamics model of the pulsatile secretion of blood glucose regulation by hypothalamus-pancreatic island axis

WANG Ying1，LIU Wen1，TONG Ti2
（1.School of Mathematics，Jilin University，Changchun 130012，China；2.Department of Thoracic Surgery，No.2Hospital of Jilin University，Changchun 130041，China）

The investigation put forward a new hormone secretion nonlinear dynamic model of hypothalamus-islet blood glucose regulation system.The result of the model can reasonably describe the regulating effect of blood glucose of healthy population's insulin and glucagon.It can also obtain the kinetics law of endocrine hormone evolving with time.The simulated oral glucose tolerance test（OGTT）results show that the blood glucose accommodation model is a better one which is more conformed to physiological facts of human.

hypothalamus-pancreatic island axis；blood glucose regulation；insulin；glucagon；OGTT；non-linear dynamics model

O 175.14；Q 45 ［學(xué)科代碼］ 110·5110

A

（責(zé)任編輯：石紹慶）

1000-1832（2015）03-0064-04

10.16163／j.cnki.22-1123／n.2015.03.014

2014-09-09

吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20030543-3，20080734）.

王穎（1962—），女，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)研究；佟倜（1962—），男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事胸外科臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究.