C-MET、HER-2和IGF1R在涎腺腺樣囊性癌中的表達和意義①

麻春瑩，閆冬梅

(1.佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002；2.佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

C-MET、HER-2和IGF1R在涎腺腺樣囊性癌中的表達和意義①

麻春瑩1，閆冬梅2

(1.佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002；2.佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

目的：研究C-MET、HER-2和IGF1R在涎腺腺樣囊性癌血清中的表達。方法：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測C-MET、HER-2和IGF1R在涎腺腺樣囊性癌血清中的含量。結(jié)果：腺樣囊性癌患者血清中C-MET濃度明顯高于正常人，C-MET濃度與腺樣囊性癌的轉(zhuǎn)移和侵潤關(guān)系密切。腺樣囊性癌血清中HER-2的濃度明顯高于正常人，且HER-2的濃度腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵潤密切相關(guān)。腺樣囊性癌患者血清中IGF1R濃度均明顯高于正常人, 但其血清濃度含量與轉(zhuǎn)移和侵潤無相關(guān)。結(jié)論：C-MET、HER-2和IGF1R的聯(lián)合檢測為涎腺腺樣囊性癌的預(yù)后以前病程進展有著重要的意義。

C-MET；HER-2；IGF1R；涎腺腺樣囊性癌

涎腺腺樣囊性癌是一種常見的口腔頜面部涎腺惡性腫瘤，它侵襲性強，易沿周圍神經(jīng)擴散生長，可侵入血管，造成血行轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移率高達40%，轉(zhuǎn)移部位以肺部最為常見[1]。具較高術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，患者的預(yù)后和生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響?，F(xiàn)階段，涎腺腺樣囊性癌的治療是以手術(shù)切除為主，但手術(shù)卻難以徹底根治[2]，如何預(yù)防其術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前仍然是最大的挑戰(zhàn)。因此，尋找有效的腺樣囊性癌腫瘤標(biāo)記物有著非凡的意義。研究顯示C-MET、HER-2和IGF1R的異常表達與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。但在涎腺腺樣囊性癌中的研究國內(nèi)外少有報道，本研究旨在采用ELISA法檢測腺樣囊性癌血清中C-MET、HER-2和IGF1R的表達，通過探討C-MET、HER-2和IGF1R與腺樣囊性癌之間的關(guān)系，分析C-MET、HER-2和IGF1R在腺樣囊性癌血清中表達的相關(guān)性,以尋找治療與預(yù)防涎腺腺樣囊性癌術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效腫瘤標(biāo)記物，為臨床治療方法提供參考依據(jù)并給予指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集黑龍江省佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院36例涎腺腺樣囊性癌血清標(biāo)本(所有患者經(jīng)病理，超聲、CT等多項目檢查確診)，根據(jù)患者有無轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵潤分為A組(無轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵潤)19例，B組(有轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵潤)17例。C組為健康受試者，10例。采集血清后-25°冰箱冷藏保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2 實驗試劑

C-MET、HER-2和IGF1R的ELISA試劑盒購于上?？ㄟ~舒生物有限公司。

1.3 檢測方法

檢測過程嚴(yán)格參照試劑說明書，ELISA法于450nm波長下檢測樣品濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS15.0軟件進行處理分析，不同組間的比較應(yīng)用方差分析F檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腺樣囊性癌患者血清中C-MET濃度均明顯高于正常組(P<0.05),且C-MET濃度隨著腺樣囊性癌的有轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵潤而呈明顯上升趨勢(P<0.05)。見表1。

2.2 腺樣囊性癌組和正常組血清中HER-2的濃度存在明顯的差異(P<0.05)，同時發(fā)現(xiàn)HER-2的濃度隨著腺樣囊性癌的有轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵潤而呈顯著上升趨勢(P<0.05)。見表1。

2.3 腺樣囊性癌患者血清中IGF1R濃度均明顯高于正常組(P<0.05),但各腺樣囊性癌組之間相比，血清IGF1R無明顯改變(P>0.05)。見表1。

表1 各組血清中C-MET、HER-2和IGF1R的表達

注：★與C組比較P<0.05；▲與B組比較P<0.05。

3 討論

C-MET蛋白是肝細(xì)胞生長因子受體，C-MET的信號傳導(dǎo)通路在細(xì)胞生長、血管的形成，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化起著不可或缺的作用。異常激活的C-MET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與多種惡性腫瘤密切相關(guān)。近年來的各種研究表明C-MET在肺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌等腫瘤中均呈高表達狀態(tài)，并且與預(yù)后不良成高度正相關(guān)[3]。C-MET己被認(rèn)為是促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展, 尤其是惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者的血C-MET水平與正常對照組間存在著顯著差異,肝癌術(shù)后患者C-MET的峰值與術(shù)后早期并發(fā)癥呈正相關(guān)。肝癌患者外周血中的C-MET水平與肝癌切除術(shù)預(yù)后和復(fù)發(fā)密切相關(guān),C-MET為陽性患者的生存率明顯下降。當(dāng)C-MET升高時肝癌患者出現(xiàn)血管侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的比例會隨之明顯升高,且C-MET陽性患者肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)幾率也升高。這些都說明C-MET基因的異常表達在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果顯示，腺樣囊性癌患者血清中的C-MET的含量與正常人之間存在明顯差異，且隨著病情的轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)明顯上升的趨勢。與上述報道符合，這說明血清中的C-MET的含量對患者的病情進展和預(yù)后以及復(fù)發(fā)有著重要的指導(dǎo)作用，可以作為早期診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。原癌基因HER-2是一種酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。屬表皮生長因子受體。它是1985年確認(rèn)的v-erbB2相關(guān)的原癌基因，其蛋白表達于細(xì)胞膜，由胞漿區(qū)酪氨酸激酶、跨膜結(jié)合區(qū)和胞外結(jié)合區(qū)三部分組成，其胞外結(jié)合區(qū)在細(xì)胞的外環(huán)境中累聚，稱為Her-2/neu癌基因可溶產(chǎn)物，是一種公認(rèn)的腫瘤標(biāo)志物。通常HER-2只在胎兒期表達,成年人后也只在極少數(shù)的組織內(nèi)呈低表達，而在許多惡性腫瘤細(xì)胞中卻呈高表達。它的主要功能是與相應(yīng)的配體結(jié)合后引起自身的磷酸化和激活酪氨酸激酶，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，導(dǎo)致DNA的復(fù)制增加，促進細(xì)胞的增殖、浸潤和新生腫瘤血管的形成，抑制了細(xì)胞凋亡及機體免疫反應(yīng)，從而細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[4]。乳腺癌患者HER-2基因的擴增，指出HER-2基因的擴增與腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后較差密切相關(guān)，他認(rèn)為HER-2是比腫瘤大小、激素受體等更具價值的預(yù)后判斷指標(biāo)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，HER-2陽性者預(yù)后明顯要差于HER-2陰性者，HER-2基因擴增為主要預(yù)后指標(biāo)。目前，已經(jīng)證實HER-2基因擴增或蛋白過表達是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者預(yù)后不佳的指標(biāo)，HER-2過表達在腫瘤的發(fā)展過程中起著重要作用。本研究結(jié)果顯示，腺樣囊性癌患者血清中的HER-2的含量均高于正常組，而且在有、無轉(zhuǎn)移組之間存在顯著的差異性，這表明血清中的HER-2的含量與有腺樣囊性癌是否轉(zhuǎn)移和預(yù)后復(fù)發(fā)有著直接的密切關(guān)系[5，6]。

胰島素樣生長因子系統(tǒng)(IGFS)是與胰島素高度同源的多膚生長因子[7]，IGFS大多數(shù)生物學(xué)活性要靠IGF-1R的介導(dǎo)，IGF-1R是有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，在一些細(xì)胞當(dāng)中，IGF-1R可引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)激活因子磷酸化而抑制細(xì)胞增殖和凋亡。IGF-1R表達持續(xù)增高是胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌發(fā)生的危險因子。此外，IGF-1R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還可引起細(xì)胞惡性化以及細(xì)胞黏附性的改變[8]。本研究結(jié)果顯示，腺樣囊性癌患者血清中的IGF1R明顯要高于正常組含量，但是兩組腺樣囊性癌IGF1R濃度相比,并沒有顯著性的差異。這表明血清中的IGF1R的含量與臨床癥狀無明顯相關(guān)性。

本研究采用ELISA法，對腺樣囊性癌患者和正常人血清中的C-MET、HER-2和IGF1R進行聯(lián)合的檢測和分析，這樣可以有效的降低單一檢測一種蛋白在臨床上容易出現(xiàn)假陽性的可能，同時又可解決IGF1R對無轉(zhuǎn)移癌敏感度不夠等問題，對于腺樣囊性癌的臨床早期診斷，術(shù)后跟蹤治療以及復(fù)發(fā)均具有重要的參考意義。

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佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項目，編號：LM2014-001。

麻春瑩(1977～)女，黑龍江佳木斯人，在讀碩士研究生。

閆冬梅(1972～)女，黑龍江佳木斯人，碩士研究生，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail：2640745598@qq.com。

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1008-0104(2015)01-0066-02

2014-12-04)