利拉魯肽用于超重和肥胖患者有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

濮永杰，孔衛(wèi)，徐珽

(1.四川省醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)咨詢所,成都 610041；2.成都市食品藥品檢驗(yàn)研究院,成都 610000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科,成都 610041)

·特約稿·

利拉魯肽用于超重和肥胖患者有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

濮永杰1，孔衛(wèi)2，徐珽3

(1.四川省醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)咨詢所,成都 610041；2.成都市食品藥品檢驗(yàn)研究院,成都 610000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科,成都 610041)

目的 采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)利拉魯肽治療超重和肥胖患者的有效性。方法 采用計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(MEDLINE、EMbase、CENTRAL)和中文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫)，查找利拉魯肽治療超重和肥胖患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)限截至2015年3月。由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan5.3.0版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入12個(gè)RCT，其中英文文獻(xiàn)11篇，中文文獻(xiàn)1篇。結(jié)果顯示在降低患者體質(zhì)量方面，利拉魯肽組優(yōu)于安慰藥組、胰島素組、艾塞那肽組、格列美脲組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01]、[RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01]、[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01]、[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01]。利拉魯肽在降低超重和肥胖患者糖化血紅蛋白c、收縮壓都有明顯的效果。結(jié)論 利拉魯肽能有效控制超重和肥胖患者的體質(zhì)量。其遠(yuǎn)期療效有待開展更多高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的RCT加以驗(yàn)證。

利拉魯肽；超重；肥胖；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析；對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)

胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)藥不僅可以增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并且可以延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量。國內(nèi)外研究均表明，利拉魯肽對(duì)于肥胖和超重的患者有明顯的減重作用[1]。2015年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(The Endocrine Society，TES)發(fā)布《肥胖藥物治療臨床指南》[2]，指出超重和肥胖是可以預(yù)防和控制的。通過生活方式干預(yù)體重仍然不能降低者，可考慮用藥物輔助減重。指南推薦對(duì)于伴有糖尿病(diabetes mellitus，DM)的超重或肥胖的患者，應(yīng)選用有減重作用或?qū)w重沒有影響的降糖藥物作為一線或二線治療。可考慮選擇GLP-1激動(dòng)藥，如利拉魯肽。本研究旨在從循證醫(yī)學(xué)角度，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)利拉魯肽治療超重和肥胖患者的有效性，以期為臨床合理用藥提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。研究對(duì)象：納入超重和肥胖的成年患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合AHA/ACC/TOS的標(biāo)準(zhǔn)[2]，即年齡≥18歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg·(m2)-1的成年人，無論其是否伴2型DM，高血壓和高脂血癥；排除兒童、孕婦和感染人類免疫缺陷病毒患者。干預(yù)措施：利拉魯肽；對(duì)照組：安慰藥；其他藥物。結(jié)局指標(biāo)：體質(zhì)量變化(主要)；糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、收縮壓、舒張壓(次要)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館(2015年第1期)、MEDLINE (Ovid SP) (1946年—2015年3月)、Embase(1974年—2015年3月)、中國知網(wǎng)(1978年—2015年3月)、維普數(shù)據(jù)庫(1989年—2015年3月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1986年—2015年3月)；手工檢索其他相關(guān)雜志。所有檢索均采用主題詞[MEDLINE(Mesh)、EMbase(EMTREE)]與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。檢索詞包括：超重、肥胖、利拉魯肽、liraglutid、overweigh、obesity等。此外，追溯已納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫形式保存；采用量表方式規(guī)范記錄(包括文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表、文獻(xiàn)信息提取表、療效與不良反應(yīng)列表)。由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量，然后交叉核對(duì)，必要時(shí)致電原文作者以確定試驗(yàn)具體實(shí)施過程，如遇分歧討論解決或交由第三位研究者協(xié)助裁定。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(5.1.0)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：① 隨機(jī)分配方法；② 分配方案是否隱藏；③是否盲患者和實(shí)施者；④是否盲數(shù)據(jù)分析者；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦是否有其他偏倚來源。針對(duì)每項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，做出“低度偏倚”“高度偏倚”或“不清楚”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.0版軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示，并繪制森林圖和漏斗圖，以α=0.10為檢驗(yàn)水準(zhǔn)[4]。首先，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性)，同時(shí)根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生原因?qū)Ω餮芯窟M(jìn)行亞組分析。必要時(shí)，行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。對(duì)于無法合并的指標(biāo)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出3 777篇英文文獻(xiàn)和133篇中文文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入12個(gè)RCT[6-17]，其中中文文獻(xiàn)1篇[14]，英文文獻(xiàn)11篇[6-13,15-17]。

2.2 納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12個(gè)RCT方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 體質(zhì)量變化 12個(gè)RCT報(bào)告了體質(zhì)量減少的指標(biāo)，將對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析[6-17]。Meta分析結(jié)果顯示：8個(gè)RCT為利拉魯肽和安慰藥的比較，利拉魯肽組體質(zhì)量減少多于安慰機(jī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01][6-13]；2個(gè)RCT為利拉魯肽和胰島素的比較，利拉魯肽組體質(zhì)量減少多于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01][14-15]；1個(gè)RCT報(bào)道利拉魯肽組體質(zhì)量減少多于艾塞那肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01][16]；1個(gè)RCT報(bào)道利拉魯肽組體質(zhì)量減少多于格列美脲組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01][17]。見圖1。

2.4.2 HbA1c的變化 9個(gè)RCT報(bào)告了HbA1c的變化，將對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析[9-17]。Meta的分析結(jié)果顯示：5個(gè)RCT為利拉魯肽和安慰藥進(jìn)行比較，利拉魯肽組HbA1c降低優(yōu)于安慰藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-6.53，95%CI(-9.27，-3.80)，P<0.000 01][9-13]；2個(gè)RCT為利拉魯肽和胰島素的比較，利拉魯肽組HbA1c降低與胰島素組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.11，95%CI(-0.88，0.67)，P=0.78][14-15]；1個(gè)RCT報(bào)道了利拉魯肽組HbA1c降低多于艾塞那肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-4.12，95%CI(-4.44，-3.80)，P<0.000 01][16]；1個(gè)RCT報(bào)道利拉魯肽組HbA1c降低優(yōu)于格列美脲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.52，95%CI(-0.69，-0.34)，P<0.000 01][17]。見圖2。

2.4.3 收縮壓變化 6個(gè)RCT報(bào)告了收縮壓的變化，將對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析[6,8-9, 14,16-17]。Meta分析的結(jié)果顯示：3個(gè)RCT為利拉魯肽和安慰藥的比較，利拉魯肽組的收縮壓降低優(yōu)于安慰藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.61，95%CI(-0.74，-0.49)，P<0.000 01][6,8-9]；1個(gè)RCT為利拉魯肽和胰島素的比較，利拉魯肽組的收縮壓降低優(yōu)于胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.97，95%CI(-1.37，-0.58)，P<0.000 01][14]； 1個(gè)RCT報(bào)道利拉魯肽組收縮壓降低優(yōu)于艾塞那肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.44，95%CI(-0.62，-0.25)，P<0.000 01][16]；1個(gè)RCT報(bào)道利拉魯肽組收縮壓降低優(yōu)于格列美脲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.31，95%CI(-0.50，-0.12)，P=0.001][17]。見圖3。

2.4.4 舒張壓變化 4個(gè)RCT報(bào)告了舒張壓的變化，將對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析[8-9,16-17]。Meta分析的結(jié)果顯示：2個(gè)RCT為利拉魯肽和安慰藥的比較，利拉魯肽組舒張壓降低與安慰藥組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.08，95%CI(-0.25，0.09)，P=0.35][8-9]；1個(gè)RCT為利拉魯肽和艾塞那肽的比較，利拉魯肽組舒張壓與艾塞那肽組相當(dāng)[RR=1.31，95%CI(1.11，1.51)][16]； 1個(gè)RCT報(bào)道了利拉魯肽組舒張壓降低劣于格列美脲組[RR=98.46，95%CI(78.56，118.36)，P<0.000 01][17]。見圖4。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

LOW：低度偏倚；HIGH：高度偏倚；UC：不清楚

LOW：low risk of bias；HIGH：high risk of bias；UC：unclear risk of bias

圖1 利拉魯肽治療超重和肥胖患者體重減少比較的Meta分析

圖2 利拉魯肽治療超重和肥胖患者HbA1c變化的Meta分析

圖3 利拉魯肽治療超重和肥胖患者收縮壓變化的Meta分析

圖4 利拉魯肽治療超重和肥胖患者舒張壓變化的Meta分析

3 討論

利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)利用酵母生產(chǎn)的GLP-1類似物，2011年10月正式在中國上市。2014年12月利拉魯肽才被批準(zhǔn)用于減少體質(zhì)量的適應(yīng)證。GLP-1類似物是進(jìn)食后食物刺激小腸黏膜內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的一種激素，是腸促胰島素的一種。GLP-1通過與胰島β細(xì)胞的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，其生理作用包括增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制葡萄糖依賴的胰高血糖素的分泌，降低食欲，抑制胃排空，從而調(diào)節(jié)血糖及控制體質(zhì)量。

本研究納入了關(guān)于利拉魯肽治療超重和肥胖患者的RCT，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較高。其中有11篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)。與其他關(guān)于利拉魯肽的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)相比，本研究首次針對(duì)超重和肥胖患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，納入標(biāo)準(zhǔn)并未局限于2型DM患者。由于利拉魯肽說明書并未批準(zhǔn)減少體質(zhì)量的適應(yīng)證，所以此研究為臨床利拉魯肽治療超重和肥胖患者提供理論依據(jù)。本研究按照RCT對(duì)照組的治療措施的不同進(jìn)行亞組分析，對(duì)比的治療措施包括安慰藥、胰島素、艾塞那肽、格列美脲。結(jié)果顯示利拉魯肽對(duì)于超重和肥胖患者減重的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，減重效果明顯。同時(shí)利拉魯肽降低HbA1c效果好，在降血壓方面，利拉魯肽在降低收縮壓有優(yōu)勢(shì)，降低舒張壓效果不明顯。

綜合利拉魯肽治療超重和肥胖患者的有效性分析，筆者認(rèn)為在利用利拉魯肽減重方面，雖然指南僅推薦用于合并2型DM的超重和肥胖患者，但對(duì)于非2型DM的超重和肥胖患者，利拉魯肽減重效果是肯定的。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.001

Efficacy of Liraglutide for Obesity or Overweight： A Systematic Review

PU Yongjie1，KONG Wei2，XU Ting3

(1.MedicalTechnologyConsultingInstitutionofSichuanProvince,Chengdu610041,China；2.ChengduMunicipalFoodandDrugInspectionAdministration,Chengdu610041,China；3.DepartmentofPharmacy,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of liraglutide for obesity or overweight. Methods Random controlled trials of liraglutide for obesity or overweight were gathered from MEDLINE, EMbase, CENTRAL, CNKI, VIP and WanFang.We screened the retrieved studies according to the inclusion and exclusion criteria, evaluated the quality of included studies, and then performed meta-analyses with The Cochrane Collaboration's Revman 5.3.0 software. Results Twelve randomized controlled trials of liraglutide for obesity or overweight were included, in which 11 trials were written in English and one trial in Chinese.The results of meta-analyses showed that the body weight was significantly reduced in the liraglutide group than in placebo, insulin, exenatide and glimepiride groups [RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01； RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01； RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01； RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01].Moreover, liraglutide had significant effect in decreasing HbA1c and systolic blood pressure of patients with obesity or overweight. Conclusion Liraglutide is effective for controlling body weight of patients with obesity or overweight.But its long-term efficacy still needs to be confirmed by performing more RCTs with high quality, large sample and long term follow-up.

Liraglutide； Overweight； Obesity； Systematic review； Meta-analysis；Controlled trial, random

2014-12-11

2015-03-13

*四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)孵化項(xiàng)目 (H1311112)

濮永杰(1964-)，男，安徽馬鞍山人，副主任藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)18081980601，E-mail：yongjie_pu666@163.com。

徐珽(1973-)，男，重慶人，主任藥師，博士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85422664，E-mail：tingx2009@163.com。

R977.1； R969.3

B

1004-0781(2015)08-0987-06