靶控輸注瑞芬太尼引起呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度的研究

莫利群，曹 露，吳剛明

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646000)

靶控輸注瑞芬太尼引起呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度的研究

莫利群，曹 露，吳剛明

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646000)

目的 探討靶控輸注(TCI)瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度(Cp50)。方法 擇期全麻手術(shù)患者28例，按照Dixon序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，TCI瑞芬太尼的起始靶濃度為 5.0 ng/ml，血漿靶濃度由高到低設(shè)為5.0、4.5、4.0、3.5、3.0和2.5 ng/ml，下一例患者瑞芬太尼血漿靶濃度由上一例結(jié)果決定，增加或降低0.5 ng/ml輸注。應(yīng)用Probit檢驗(yàn)計(jì)算瑞芬太尼的Cp50及95%可信區(qū)間(95%CI)。結(jié)果 16例患者出現(xiàn)呼吸抑制，以呼吸頻率(RR)降低、血氧飽和度(SpO2)下降為主要表現(xiàn)。瑞芬太尼的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。結(jié)論 TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml。

瑞芬太尼；靶控輸注；呼吸；血漿靶濃度

超短效阿片受體激動(dòng)劑瑞芬太尼具有起效快、作用時(shí)間短、消除快的特點(diǎn)[1]，除了廣泛應(yīng)用于全身麻醉鎮(zhèn)痛外，近幾年也大量用于清醒患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[2～4]。但其發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，存在呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過觀察清醒患者靶控輸注(TCI)瑞芬太尼時(shí)引起呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度(CP50)，探討TCI瑞芬太尼有效血漿濃度的安全范圍，為臨床安全使用瑞芬太尼清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月在我院將行擇期全麻手術(shù)患者28例，其中男11例，女17例，年齡 18 ～ 60歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，體重40～80 kg，術(shù)前所有患者心電圖、 胸片、 肝腎功能檢查正常，均不使用術(shù)前藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿片類藥物過敏者；②酒精或藥物濫用者；③嚴(yán)重的心、肺疾病者；④體重指數(shù) > 30 kg/m2。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心率(HR)、無創(chuàng)血壓(NIBP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。將鼻導(dǎo)管置入患者鼻腔內(nèi)連接呼氣末二氧化碳監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)呼吸頻率(RR)和呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)，以 4 L/ min流量持續(xù)吸氧。將瑞芬太尼1 mg用生理鹽水稀釋至20 ml(50 μg/ml)，按瑞芬太尼血漿靶濃度從5.0 ng/ml 至2.5 ng/ml分為六個(gè)階梯(5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5 ng/ml)，每個(gè)階梯相差0.5 ng/ml，采用 Dixon 序貫法法則[5]，從高劑量組(5.0 ng/ml)開始，采用Minto藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)模型TCI瑞芬太尼。下一例患者所需瑞芬太尼的血漿靶濃度由上一例患者觀察結(jié)果決定，如果患者出現(xiàn)呼吸抑制(陽性反應(yīng))，則下一例降低一級(jí)靶濃度輸注瑞芬太尼，如果患者未出現(xiàn)呼吸抑制(陰性反應(yīng))，則升高一級(jí)進(jìn)行輸注，直至出現(xiàn)第六個(gè)陰性—陽性反應(yīng)的交叉點(diǎn)為止。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①呼吸抑制：RR< 8次/分、SpO2< 90%、PETCO2> 55 mmHg判定為呼吸抑制[6]。若患者發(fā)生了呼吸抑制，則立即停止給藥，囑其深呼吸，觀察時(shí)間為15 min。②監(jiān)測(cè)患者入室時(shí)、TCI瑞芬太尼前即刻、輸注后5、10、 15 min及發(fā)生呼吸抑制時(shí)的HR、SpO2、RR、SBP和DBP。當(dāng)HR <50次/分鐘、SBP <基礎(chǔ)值70%時(shí)給予適量阿托品、多巴胺處理。③觀察惡心、嘔吐、頭暈、目眩及胸腹壁肌肉僵硬等不良反應(yīng)的發(fā)生情況并給予相應(yīng)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，序貫資料采用Probit檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 瑞芬太尼Cp50在28例患者中出現(xiàn)呼吸抑制的共有16 例(圖1)，出現(xiàn)和未出現(xiàn)呼吸抑制的兩組患者的年齡、身高、體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。呼吸抑制大部分在輸注藥物后5～10 min內(nèi)出現(xiàn)，以RR降低、SpO2下降為主要表現(xiàn)，僅有3例患者出現(xiàn)PETCO2升高，停藥并囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除。序貫法計(jì)算得出瑞芬太尼的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。

圖1 瑞芬太尼不同血漿靶濃度時(shí)呼吸抑制的發(fā)生情況

2.2 不良反應(yīng) 28例患者中，有1例HR降至49次/分，1例嘔吐，5例惡心，1例目眩，所有不良反應(yīng)都出現(xiàn)在呼吸抑制患者中，停藥和相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

瑞芬太尼和其它阿片類藥物一樣具有呼吸抑制的不良反應(yīng)[7]，臨床上使用時(shí)既要發(fā)揮其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的作用，又要避免呼吸抑制。因此，測(cè)定瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50十分必要。

序貫法可簡(jiǎn)便地測(cè)定藥物Cp50值，可節(jié)約病例數(shù)并獲得準(zhǔn)確度較高的數(shù)據(jù)[8]。序貫法適用于起效較快的實(shí)驗(yàn)，本研究患者開始TCI芬太尼后2 min開始起效，5～10 min出現(xiàn)呼吸抑制，說明序貫法適用于測(cè)定TCI瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值。本研究表明，陽性與陰性的變化在3～4個(gè)劑量組之間波動(dòng)，點(diǎn)較集中，增加了所得數(shù)據(jù)的可靠性。

瑞芬太尼抑制呼吸的機(jī)制同其它阿片類藥物一樣，主要通過激動(dòng)腦干呼吸中樞 μ2受體產(chǎn)生劑量依賴性呼吸抑制[9]。這種呼吸抑制的特點(diǎn)為呼吸中樞對(duì)CO2的反應(yīng)性降低，使得平靜時(shí)PaCO2升高和CO2反應(yīng)曲線右移。也可影響腦橋和延髓呼吸中樞，延長呼吸周期、降低 RR[10]。臨床上呼吸抑制主要表現(xiàn)為RR降低甚至呼吸暫停，并在用藥 5～10 min時(shí)最為明顯[11]。本試驗(yàn)中患者呼吸抑制大部分也發(fā)生在輸注瑞芬太尼后5～10 min。SpO2是臨床上常用的監(jiān)測(cè)患者缺氧的指標(biāo)。根據(jù)氧合曲線的特點(diǎn)，SpO2> 90%時(shí)，不會(huì)造成組織器官氧供的減少；而SpO2≤ 90%時(shí)，一旦PaO2輕度下降，就會(huì)造成SpO2的急劇下降。因此，RR和SpO2這兩個(gè)指標(biāo)常用來研究阿片類藥物引起的呼吸抑制[12]。本實(shí)驗(yàn)中呼吸抑制以RR降低、SpO2下降為主要表現(xiàn)，僅有3例患者出現(xiàn)PETCO2升高。其原因可能是TCI瑞芬太尼達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度引起呼吸抑制時(shí)機(jī)體PaCO2增高，通過中樞的化學(xué)感受器對(duì)通氣產(chǎn)生激動(dòng)作用，部分拮抗了瑞芬太尼的呼吸抑制，使PETCO2在一定水平內(nèi)尚能維持在正常水平。另外，瑞芬太尼對(duì)呼吸的抑制主要以呼吸頻率減慢為主，當(dāng)出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)PETCO2可降低為零，故只有少數(shù)患者PETCO2升高。

本研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～3.97 ng/ml。此濃度相對(duì)于解春艷等[6]報(bào)道的瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值要高，其原因可能是解春艷選擇的是已施行硬膜外麻醉的患者，硬膜外麻醉本身對(duì)呼吸有一定的抑制作用，所以所需瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值較低。本研究結(jié)果表明，隨著TCI濃度增加，呼吸抑制也相應(yīng)增加。有研究報(bào)道使用瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛時(shí)，瑞芬太尼的呼吸抑制效應(yīng)呈劑量依賴性[13，14]，且隨著劑量的增大，會(huì)出現(xiàn) RR、分鐘通氣量(MV)和SpO2的降低[15]。瑞芬太尼呼吸抑制效應(yīng)是短暫而強(qiáng)效的，本研究中發(fā)現(xiàn)呼吸抑制的患者，經(jīng)停藥和囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除。

惡心、嘔吐是阿片類藥物常見的不良反應(yīng)。本研究中出現(xiàn)惡心、嘔吐、目眩不良反應(yīng)的患者均已發(fā)生呼吸抑制，表明TCI高濃度瑞芬太尼易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。提示使用瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膭┝?，不引起呼吸抑制的劑量是安全的，不易伴發(fā)其它不良反應(yīng)。

綜上所述，靜脈TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。

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R614.2

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