噬血細胞綜合征患者血清炎性因子水平變化及其臨床意義

馬 花，姜中興，孫 慧，孫 玲，萬鼎銘，劉延方，郭 蓉，李英梅，馬 杰

·臨床研究·

噬血細胞綜合征患者血清炎性因子水平變化及其臨床意義

馬 花，姜中興，孫 慧，孫 玲，萬鼎銘，劉延方，郭 蓉，李英梅，馬 杰

目的 觀察噬血細胞綜合征(HPS)患者血清炎性因子水平變化，探討其臨床意義。方法 選取2013—2014年鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的HPS患者183例作為病例組，同期在本院進行體檢的健康者50例作為對照組。病例組患者采用HLH-2004方案進行治療。比較兩組受試者血清白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。結果 病例組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平均高于對照組(P<0.05)。病例組急性期患者血清IL-6、IL-10水平均高于緩解期(P<0.05)；病例組不同時期患者血清IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例組死亡患者血清IL-6、TNF-α水平均高于存活組(P<0.05)；病例組不同預后患者血清IL-8、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 HPS患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平明顯升高，監(jiān)測其血清水平變化有助于診斷HPS及判斷患者預后。

淋巴組織細胞增多癥，嗜血細胞性；白細胞介素類；腫瘤壞死因子類

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，其發(fā)病率低但病死率高[1-2]，臨床表現(xiàn)包括持續(xù)性高熱、肝脾腫大等，嚴重患者可出現(xiàn)驚厥和神經(jīng)系統(tǒng)損傷等[3]。組織病理學研究表明，HPS患者骨髓和腦脊液中存在大量淋巴細胞和巨噬細胞，提示炎性反應可能參與HPS的發(fā)生和發(fā)展[4]。由于HPS發(fā)病早期無特異性癥狀，因此易誤診[5]。本研究旨在觀察HPS患者血清炎性因子水平變化，并探討其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2014年鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的HPS患者183例作為病例組，其中男88例，女95例；年齡為32～68歲，平均年齡(48.7±5.2)歲。選取同期在本院進行體檢的健康者50例作為對照組，其中男22例，女28例；年齡為30～68歲，平均年齡(48.4±4.9)歲。兩組受試者的性別、年齡間具有均衡性。

1.2 方法 病例組患者采用HLH-2004方案進行治療。兩組受試者均采集空腹靜脈血2 ml，測定血清白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，均采用羅氏公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 兩組受試者血清炎性因子水平比較 病例組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

Table 1 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines between the two groups

組別例數(shù)IL-6IL-8IL-10TNF-α對照組504.5±0.85.7±1.23.0±0.52.8±0.7病例組18336.7±8.456.9±10.1194.3±23.916.5±2.0t值51.01666.871108.192110.887P值<0.01<0.01<0.01<0.01

注：IL-6=白介素6，IL-8=白介素8，IL-10=白介素10，TNF-α=腫瘤壞死因子α

2.2 病例組不同時期患者血清炎性因子水平比較 病例組急性期患者血清IL-6、IL-10水平均高于緩解期患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；病例組不同時期患者血清IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines in patients with different phases of case group

時期例數(shù)IL-6IL-8IL-10TNF-α急性期10944.8±11.357.3±11.2240.7±32.516.1±5.9緩解期7424.8±7.556.3±6.8126.0±26.217.1±4.5t值14.3900.75026.3371.299P值<0.01>0.05<0.01>0.05

2.3 病例組患者不同預后血清炎性因子水平比較 病例組死亡患者血清IL-6、TNF-α水平均高于存活患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；病例組不同預后患者血清IL-8、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines in patients with different prognosis of case group

預后例數(shù)IL-6IL-8IL-10TNF-α存活147 16.1±4.6 55.8±15.8191.3±46.315.0±3.7死亡 36 121.0±15.661.5±20.6206.4±59.822.7±6.3t值39.9231.5521.4157.042P值<0.01>0.05>0.05<0.01

3 討論

HPS是一種發(fā)病率低但病死率高的臨床綜合征，目前臨床上尚缺乏診斷HPS的特異性指標，相應臨床治療指南中要求具備8條診斷標準中5條及以上者才能確診，但由于有些患者臨床表現(xiàn)不典型，確診時間較晚，以延誤治療[6]。HPS是由嚴重炎性反應引起的綜合性反應，可導致淋巴結腫大、血細胞減少和凝血功能障礙等[7]，檢測HPS患者血清炎性因子水平有助于及時診斷HPS和判斷患者預后。顧敏兒[8]通過檢測HPS患兒Th1/Th2細胞因子表達水平發(fā)現(xiàn)，其血清IL-6水平明顯升高，可用于該病的診斷及預后判斷。

IL-6在機體免疫調節(jié)、炎性反應和造血調控中均具有重要作用[9]。本研究結果顯示，病例組患者血清IL-6水平高于對照組，且病例組急性期患者血清IL-6水平高于緩解期患者，死亡患者血清IL-6水平高于存活患者，提示HPS患者存在嚴重炎性反應，血清IL-6不僅可作為HPS的診斷指標，還可作為判斷患者病情嚴重程度及預后的重要指標。IL-8屬多源性炎性因子，可激活中性粒細胞，促進超氧化物和溶酶體酶釋放[10]。本研究結果顯示，病例組患者血清IL-8水平高于對照組，但病例組不同時期、不同預后患者血清IL-8水平間無明顯差異，提示血清IL-8水平早期升高并維持在較穩(wěn)定水平與HPS可能無關。IL-10是一種具有廣泛免疫效應的細胞因子，同時具有免疫刺激、免疫抑制和抗炎等多種生理作用[11]，且可調節(jié)其他炎性因子的表達，因此IL-10在HPS的炎性反應中扮演著重要角色。本研究結果顯示，病例組患者血清IL-10水平高于對照，但不同時期或預后患者血清IL-10水平間無明顯差異，分析其原因為：HPS患者體內炎性反應是由多種因素共同刺激所產(chǎn)生的，其調控通路較為復雜，單一炎性因子或因素對整體炎性反應影響較小。TNF-α是一種由單核巨噬細胞分泌的炎性因子，具有多種生物學效應，是啟動炎性反應的重要因子。本研究結果顯示，病例組患者血清TNF-α水平高于對照組，且病例組急性期患者血清TNF-α水平高于緩解期患者，死亡患者血清TNF-α水平均高于存活患者，提示TNF-α在HPS的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，HPS患者血清IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平明顯升高，監(jiān)測其血清水平變化有助于診斷HPS及判斷患者預后。

[1]Rivière S，Galicier L，Coppo P，et al.Reactive hemophagocytic syndrome in adults：a retrospective analysis of 162 patients[J].Am J Med，2014，127(11)：1118-1125.

[2]Kumakura S，Murakawa Y.Clinical characteristics and treatment outcomes of autoimmune-associated hemophagocytic syndrome in adults[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(8)：2297-2307.

[3]Bae CB，Jung JY，Kim HA，et al.Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset still disease：clinical features，predictive factors，and prognosis in 21 patients[J].Medicine(Baltimore)，2015，94(4)：e451.

[4]Merritt BY，Curry JL，Duvic M，et al.Pediatric subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with features of hemophagocytic syndrome[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60(11)：1916-1917.

[5]Lehmberg K，Sprekels B，Nichols KE，et al.Malignancy-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis in children and adolescents[J].Br J Haematol，2015，170(4)：539-549.

[6]Fardet L，Galicier L，Lambotte O，et al.Development and validation of the HScore，a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(9)：2613-2620.

[7]Brisse E，Wouters CH，Matthys P.Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)：A heterogeneous spectrum of cytokine-driven immune disorders[J].Cytokine Growth Factor Rev，2015，26(3)：263-280.

[8]顧敏兒.Th1/Th2細胞因子對噬血細胞淋巴組織細胞增生征早期診斷和預后的意義[D].杭州：浙江大學，2010.

[9]Singh PP，Goyal A.Interleukin-6：a potent biomarker of mycobacterial infection[J].Springerplus，2013，2(2)：686.

[10]Yu H，Huang X，Ma Y，et al.Interleukin-8 regulates endothelial permeability by down-regulation of tight junction but not dependent on integrins induced focal adhesions[J].Int J Biol Sci，2013，9(9)：966-979.

[11]Tadokera R，Wilkinson KA，Meintjes GA，et al.Role of the interleukin 10 family of cytokines in patients with immune reconstitution inflammatory syndrome associated with HIV infection and tuberculosis[J].J Infect Dis，2013，207(7)：1148-1156.

(本文編輯：崔沙沙)

Changes and Clinical Significances of Serum Levels of Inflammatory Cytokines in Patients with Hemophagocytic Syndrome

MAHua，JIANGZhong-xing，SUNHui，etal.

DepartmentofHematology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity(theFirstClinicalMedicalCollegeofZhengzhouUniversity)，Zhengzhou450052，China

Objective To observe the changes of serum levels of inflammatory cytokines in patients with hemophagocytic syndrome(HPS)，to explore their clinical significances.Methods A total of 183 patients with HPS were selected as case group from 2013 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，and 50 healthy people were selected as control group at the same time.Patients of case group were given HLH-2004 program.Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α were compared between the two groups.Results Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α of case group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).In cases group，serum levels of IL-6 and IL-10 of patients at acute phase were statistically significantly higher than patients at remission phase(P<0.05)，while no statistically significant differences of serum level of IL-8 or TNF-αwas found between in patients with different phases(P>0.05)；serum levels of IL-6 and TNF-α of dead patients were statistically significantly higher than those of survival patients(P<0.05)，while no statistically significant differences of serum level of IL-8 or IL-10 was found in patients with different prognosis(P>0.05).Conclusion Serum levels of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α are obviously increased in patients with HPS，monitoring of their serum levels is helpful to diagnose HPS and judge the prognosis.

Lymphohistiocytosis，hemophagocytic;Interleukins;Tumor necrosis factors

450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫(yī)院(鄭州大學第一臨床學院)血液科

馬花，姜中興，孫慧，等.噬血細胞綜合征患者血清炎性因子水平變化及其臨床意義[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(7)：144-146.[www.syxnf.net]

R 331.125

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.046

2015-05-08；

2015-07-18)

Ma H，Jiang ZX，Sun H，et al. Changes and clinical significances of serum levels of inflammatory cytokines in patients with hemophagocytic syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：144-146.