臨床無肌病性皮肌炎生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)展

左 瑜，安 媛 綜述，栗占國 審校

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

臨床無肌病性皮肌炎生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)展

左 瑜，安 媛 綜述，栗占國 審校

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)作為炎性肌病中亞型之一，臨床上較難識別，并可合并肺間質(zhì)病變及惡性腫瘤，部分患者病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。因此，通過測定生物標(biāo)記物及病情活動(dòng)監(jiān)測指標(biāo)對CADM患者早期診斷及治療具有重要意義。本文對CADM的流行病學(xué)情況、相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物及其臨床意義進(jìn)行討論。

臨床無肌病性皮肌炎；生物學(xué)標(biāo)記物；自身抗體

炎性肌病是一類以骨骼肌炎癥為表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，臨床常表現(xiàn)為不同程度的肌肉、皮膚及肺部受累。皮肌炎(dermatomyositis，DM)是炎性肌病中的一種亞型，具有肌肉受損表現(xiàn)(如近端肌無力、血清肌酶升高、肌電圖示肌源性損害、肌肉活檢示炎性改變)及皮膚病變(如向陽疹、Gottron’s疹)。然而，臨床上觀察到部分患者僅具有皮肌炎的典型皮疹，而無肌力減退表現(xiàn)，這種情況被Sontheimer 命名為“臨床無肌病性皮肌炎”(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)[1]。部分CADM患者臨床表現(xiàn)并不典型，病情進(jìn)展快，且與肺間質(zhì)病變及惡性腫瘤相關(guān)。故借助于CADM相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物，以達(dá)到疾病的早期診斷及治療對改善患者預(yù)后非常重要。本文將對CADM生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CADM定義

20世紀(jì)90年代前，大部分具有DM典型皮膚表現(xiàn)而幾乎沒有肌炎表現(xiàn)的患者被分診至皮膚科就診。Pearson在1979年將此類情況命名為“無肌病性皮肌炎”(amyopathic dermatomyositis，ADM)[2]。然而，部分患者雖無肌力減退等表現(xiàn)，卻具有肌炎的實(shí)驗(yàn)室及肌電圖特點(diǎn)，此種情況被稱為“低肌病性皮肌炎”(hypomyopathic dermatomyositis，HDM)[3]。為了避免概念混淆，Sontheimer在2002年對ADM、HDM及經(jīng)典DM進(jìn)行了定義。具體來說，ADM患者具有典型的DM皮損，而不伴近端肌無力及血清肌酶升高等臨床肌炎表現(xiàn)≥ 6個(gè)月，肌電圖及肌肉活檢均在正常范圍內(nèi)。若表現(xiàn)為亞臨床肌炎，則應(yīng)診斷HDM，并將ADM及HDM合并稱為CADM。排除標(biāo)準(zhǔn)包括起病前6個(gè)月內(nèi)連續(xù)應(yīng)用免疫抑制治療>2個(gè)月，或應(yīng)用誘發(fā)皮損的藥物，如羥基脲等[1]。

2 CADM流行病學(xué)

el-Azhary對1976～1994年診斷的746例DM患者進(jìn)行回顧，其中32例(5.0%)符合CADM定義，男女比例為1∶3.6[4]。意大利的一項(xiàng)針對10年內(nèi)157例DM患者的回顧性分析中13例(8.2%)診斷為CADM[5]。Bendewald等回顧了美國明尼蘇達(dá)州奧爾姆施特德32年間29例確診的DM患者，其中6例(21%)為CADM。通過年齡及性別校正后CADM發(fā)生率為2.08/百萬(95%置信區(qū)間為0.39～3.77)，且CADM患者主要是成年發(fā)病、女性及白種人[6]。而在亞洲國家的研究中，新加坡一項(xiàng)針對28例DM患者的回顧性分析顯示13例(46.4%)符合CADM定義[7]。我國葉霜等統(tǒng)計(jì)了202例炎性肌病患者，其中CADM患者37例，典型DM 82例，CADM占DM患者31%，CADM中男女比例為1∶1.8[8]。以上數(shù)據(jù)顯示亞洲人群CADM患者比例較西方人群高，女性較男性更為常見。

3 CADM生物學(xué)標(biāo)記物

既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清中針對經(jīng)典DM，包括CADM的一些自身抗體。目前臨床上將炎性肌病相關(guān)抗體分為肌炎特異性自身抗體(myositis-specific autoantibodies，MSAs)及肌炎相關(guān)性自身抗體(Myositis-associatied autoantibodies，MAAs)。MSA包括抗氨酰-tRNA合成酶(抗ARS，包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12等)、抗信號識別顆粒(SRP)抗體及抗Mi-2抗體。MAA包括抗NXP-2(MJ/P140)、抗TIF1(P155/140)、抗MDA5(CADM-140)等多種抗體[9]。本文將針對CADM相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行討論(見表1)。

3.1 CADM相關(guān)自身抗體

3.1.1 抗CADM-140 抗體 2005年Sato等[10]應(yīng)用免疫沉淀方法，發(fā)現(xiàn)日本CADM患者血清中存在著一種獨(dú)特抗體，為140 kd的多肽。由于此抗體僅存在于CADM患者血清中，而未見于經(jīng)典DM、多發(fā)性肌炎及其他結(jié)締組織病，故命名為抗CADM-140抗體，并在2009年通過cDNA文庫篩選的方法確定黑色素瘤分化相關(guān)基因-5編碼的RNA解螺旋酶(MDA5)是抗CADM-140抗體的靶抗原[11]。此后，Nakashima通過部分純化免疫吸附柱色譜法及肽質(zhì)量指紋圖譜的方法證實(shí)了上述結(jié)論[12]。

MDA5又稱為干擾素誘導(dǎo)的解旋酶C結(jié)構(gòu)域1(interferon induced with helicase C domain 1，IFIH1)，主要參與病毒的天然免疫防御反應(yīng)，提示CADM發(fā)病可能與病毒感染存在某些關(guān)聯(lián)。包括柯薩奇病毒在內(nèi)的核糖核酸病毒可由MDA5識別。當(dāng)皮膚或肺上皮細(xì)胞感染病毒后，可能導(dǎo)致大量的MDA5蛋白水解片段以及病毒RNA與MDA5復(fù)合體的釋放，從而對感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。隨后可觸發(fā)MDA5抗體—抗CADM-140的產(chǎn)生，導(dǎo)致自身抗體依賴的細(xì)胞毒作用對組織造成損傷[13]。

Sato等在2009年研究中發(fā)現(xiàn)27例CADM患者抗CADM-140陽性率為85%(23/27)，且抗CADM-140陽性患者急進(jìn)性肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)顯著高于陰性組[11]。我國學(xué)者對113例PM/DM患者抗CADM-140水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CADM患者抗CADM-140陽性率顯著高于經(jīng)典DM患者(62.5% vs 18.4%)，抗CADM-140診斷DM合并急進(jìn)性ILD的敏感性為88.2%，特異性為94%[14]。以上數(shù)據(jù)提示對于東亞人群，抗CADM-140可作為CADM患者血清特異性抗體，且與急進(jìn)性ILD發(fā)生相關(guān)。而Cuesta-Mateos對西班牙人群中11例CADM進(jìn)行分析，抗CADM-140陽性率僅為27.3%(3/11)[15]。似乎對于西班牙人群，抗CADM-140并非CADM患者的特異性抗體，但還需擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

Muro等[16]對11例初治的CADM-ILD患者抗CADM-140治療前后水平進(jìn)行測定，其中9例患者抗CADM-140轉(zhuǎn)陰，1例患者抗體水平下降至正常值上限，以上患者停藥或維持小劑量糖皮質(zhì)激素治療。剩余1例患者死亡，而該患者抗CADM-140持續(xù)陽性，提示抗CADM-140可作為CADM-ILD患者病情監(jiān)測指標(biāo)。

如前所述，MDA5主要參與病毒的天然免疫防御反應(yīng)，I型干擾素(IFN)系統(tǒng)已知在其中發(fā)揮主要作用。Sun等對16例CADM患者外周血IFN-α進(jìn)行測定，并與經(jīng)典PM/DM及健康志愿者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)CADM患者IFN-α水平升高，且Toll樣受體依賴的干擾素誘導(dǎo)系統(tǒng)(TLR-dependent IFN-inducing system)中的Toll樣受體7(TLR7)、Toll樣受體9(TLR9)及干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF7)亦在CADM患者外周血中表達(dá)增高。此外，CADM患者合并ILD時(shí)，IFN-α水平顯著升高，且與鐵蛋白等作為CADM-ILD預(yù)后不良因素，提示IFN系統(tǒng)在CADM發(fā)病中起作用，并可作為CADM-ILD病情嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)[17]。

3.1.2 抗p155抗體 抗p155 抗體是針對轉(zhuǎn)錄中介因子TIF1-γ的自身抗體，已被證實(shí)在腫瘤相關(guān)性肌炎患者中表達(dá)增高[18]。Cuesta-Mateos對11例西班牙CADM患者的分析中，抗p155 抗體陽性率為36.4%(4/11)[15]。在CADM患者中，HDM亞類抗p155 抗體陽性比例較高，而陰性組患者更易出現(xiàn)Gottron’s疹、向陽疹等皮損表現(xiàn)。有意義的是，因癥狀及病理相近，臨床上較難將CADM皮膚表現(xiàn)與亞急性皮膚型紅斑狼瘡(subacutc cutaneous lupus erythematosus，SCLE)區(qū)分開來。在Cuesta-Mateos研究中，CADM患者抗CADM-140與抗p155 抗體聯(lián)合檢測陽性率達(dá)63.6%(7/11)，而上述兩個(gè)抗體在SCLE患者中均未檢出。另外，SCLE患者抗SSA抗體陽性率可達(dá)70%～90%，而在炎性肌病患者中陽性率僅為5%～15%[15]。因此，聯(lián)合檢測抗CADM-140、抗p155及抗SSA對鑒別CADM與SCLE很有幫助。

3.1.3 抗小泛素樣修飾酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗體 另一個(gè)從CADM患者血清中識別出的自身抗體是抗小泛素樣修飾酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗體。研究中發(fā)現(xiàn)，所有抗SAE抗體陽性的CADM患者后期均發(fā)展為經(jīng)典DM，并多出現(xiàn)吞咽困難，而ILD出現(xiàn)概率較低[19]。

3.1.4 抗氨酰-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗體 包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗OJ、抗KS等多個(gè)抗體，也在部分CADM患者中檢出，但陽性率較低，一般為3%～5%[20]。Friedman[21]對10例出現(xiàn)ILD表現(xiàn)，合并抗ARS抗體陽性，但無明顯肌炎表現(xiàn)的患者進(jìn)行分析，以抗PL-12(antialanyl-tRNA synthetase)陽性比例最高(60%)，抗Jo-1及抗OJ(anti-isoleucyl-tRNA synthetase)陽性率均為20%，提示抗ARS抗體可能與CADM合并ILD相關(guān)，但與ILD嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。Yamasaki等[22]對36例炎性肌病患者進(jìn)行自身抗體測定，其中6例患者抗PL-7陽性，且均合并ILD。與抗Jo-1陽性患者相比，抗PL-7陽性患者徒手肌力評定(manual muscle testing，MMT)分值較高，肌酶水平較低，且不合并吞咽困難等表現(xiàn)，提示抗PL-7可能作為CADM，尤其是HDM合并ILD的預(yù)測指標(biāo)。

3.2 CADM相關(guān)microRNA(miRNA) miRNA是一類大小約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，是一種廣泛存在的對基因表達(dá)進(jìn)行微調(diào)的分子，參與多種自身免疫病的病理過程。目前關(guān)于CADM相關(guān)miRNA的研究仍較少。

3.2.1 miR-223 Inoue等[23]對經(jīng)典DM及CADM患者Gottron’s疹部位進(jìn)行miRNA提取并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伴Gottron’s疹患者的皮膚miR-223表達(dá)水平較健康對照顯著降低，而銀屑病患者皮損并無上述表現(xiàn)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PKCε(蛋白激酶Cε)作為miR-223其中一個(gè)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，在DM及CADM患者皮膚組織中表達(dá)增強(qiáng)，并且既往的研究已經(jīng)證實(shí)PKCε可有效促進(jìn)角化細(xì)胞的增殖。研究人員對正常人表皮角化細(xì)胞miR-223的表達(dá)進(jìn)行抑制后，發(fā)現(xiàn)PKCε表達(dá)升高。以上結(jié)果提示，在DM及CADM患者中，miR-223的表達(dá)下調(diào)誘導(dǎo)PKCε表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)角化細(xì)胞的增殖，從而引發(fā)皮損。此外，CADM患者血清中miR-223水平亦較健康對照有顯著下降，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，而DM患者血清miR-223水平與健康對照無顯著差別，提示miR-223可能作為CADM新的生物學(xué)標(biāo)記物。

3.2.2 miR-7 與miR-223相似，Oshikawa等[24]發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，DM及CADM患者Gottron’s疹部位miR-7表達(dá)顯著下調(diào)，而在系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者皮膚成纖維細(xì)胞中表達(dá)升高。此外，DM及CADM患者血清miR-7水平較系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SSc患者及健康對照均有顯著下降，提示miR-7對于臨床相似皮疹的鑒別具有輔助作用。

3.3 CAMD病情評估指標(biāo) Mimori等[25]對炎性肌病合并ILD生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行了總結(jié)，其中KL-6為Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌的一種粘蛋白樣糖蛋白，可反映ILD的肺泡損傷程度，血清KL-6水平升高(>1000 U/ml)可作為CADM-ILD預(yù)后不良因素。SP-D(表面活性蛋白D)同樣由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌，是具有肺泡表面活性作用的脂蛋白，在評估肺損傷程度方面，與KL-6具有相同特異性，但敏感性較低。Gono等[26]報(bào)道血清鐵蛋白(Ferritin)升高(>1500 ng/ml)為急進(jìn)性ILD發(fā)生的預(yù)測因素，并可作為抗CADM-140陽性患者急進(jìn)性ILD病情評估指標(biāo)及預(yù)后不良因素。如前所述，CADM患者外周血中TLR7、TLR9表達(dá)增高，而TLR7/9的觸發(fā)可誘導(dǎo)IL-6的分泌，在Nara等[27]的研究中，IL-6與CADM合并急進(jìn)性ILD患者的治療反應(yīng)及預(yù)后顯著相關(guān)。

表1 CADM相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物

綜上所述，CADM作為炎性肌病一類亞型已被風(fēng)濕科醫(yī)師廣泛接受，美國以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查顯示將年齡及性別因素校正后，CADM的發(fā)生率為2.08/百萬。CADM占DM患者中的20%。黑色素瘤分化相關(guān)基因-5編碼的RNA解螺旋酶(RNA helicase encoded by melanoma differentiation-associated gene 5，MDA-5)是抗CADM-140抗體的靶抗原。抗CADM-140抗體與CADM及急進(jìn)性ILD發(fā)病相關(guān)，并可作為CADM-ILD患者病情活動(dòng)程度及治療效果的評估指標(biāo)。

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Research progress on biomarkers in clinically amyopathic dermatomyositis

ZUO Yu，AN Yuan，LI Zhan-guo

(Department of Rheumatology and Immunology，Beijing University People’s Hospital，Beijing 100044，China)

LIZhan-guo

Clinically amyopathic dermatomyositis(CADM)is a unique subset of idiopathic inflammatory myositis.Atypical clinical manifestations and associated ILD/malignancy often result in rapid progress and poor prognosis in some patients with CADM.Thus，the detection of biomarkers and treatment monitor indexes is very important for early diagnosis and treatment of the disease.This review will discuss the epidemiologic status，and relative biomarkers and their clinical significance in the disease.

Clinically amyopathic dermatomyositis； Biomarker； Autoantibody

栗占國，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。《Clinical Rheumatology》和《Int J Rheumatic Diseases》副主編，《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》主編，《醫(yī)學(xué)參考報(bào)(風(fēng)濕免疫專刊)》主編，《Nature Reviews Rheumatology》及《Ann Rheum Dis》等雜志編委。主要研究方向：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理及免疫治療、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征的早期診斷及治療。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0001-04

2015-07-20)