惡性梗阻性黃疸PTBD對免疫功能影響的前瞻性對照研究

1.北京市垂楊柳醫(yī)院放射科 （北京 100022）

2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科 （北京 100020）

張東坡1李建軍1戴定可2于 平2翟仁友2

·腹部疾病·

惡性梗阻性黃疸PTBD對免疫功能影響的前瞻性對照研究

1.北京市垂楊柳醫(yī)院放射科 （北京 100022）

2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科 （北京 100020）

張東坡1李建軍1戴定可2于 平2翟仁友2

目的 通過前瞻性臨床對照研究，比較經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)不同引流方法治療惡性梗阻性黃疸對免疫功能的影響。方法 自2006年3月-2007年2月應(yīng)用PTBD治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的惡性梗阻性黃疸病例91例，男57例，女34例，年齡30-81歲，平均(60.4±11.6)歲。行PTIEBD(內(nèi)外引流)的患者隨機入組：IED-A組(餐后關(guān)閉引流2小時)20例、IED-B組(日間關(guān)閉引流)20例、IED-C組(持續(xù)關(guān)閉引流)15例；行PTEBD(外引流)患者36例。對術(shù)前3天內(nèi)、術(shù)后2-4天、術(shù)后8-10天、術(shù)后1個月外周血總T細(xì)胞(TC)、輔助性T細(xì)胞(TH)、抑制性T細(xì)胞(TS)及TH/TS、免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)方差分析。結(jié)果 術(shù)前3天內(nèi)各組各免疫指標(biāo)差異無顯著性(P＞0.05)。術(shù)后1個月TC、TH及TH/TS水平IED-B組＞IED-A組＞ED組，各組間比較均有顯著性差異(P＜0.05)。術(shù)后1個月IgG、IgA水平ED組＞IED-A組＞IED-B組，IED-B組與ED組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后1個月較術(shù)前TC、TH及TH/TS、IgG、IgA水平IED-A組、IED-B組均有明顯恢復(fù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，ED組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。IED-C組TC、TH及TH/TS、IgG、IgA水平術(shù)后2-4天與術(shù)前比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 IED-A組、B組術(shù)后梗黃患者免疫功能可明顯恢復(fù)，其中IED-B組效果較好；ED組及IED-C組梗黃患者免疫功能無明顯恢復(fù)。

黃疸/梗阻性；經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)；放射學(xué)/介入性；細(xì)胞免疫；體液免疫

研究表明[1]，惡性梗阻性黃疸患者免疫系統(tǒng)會受到明顯的抑制。膽道內(nèi)引流在治療梗阻性黃疸時機體免疫功能可以得到有效恢復(fù)，而外引流則不能有效提高阻黃機體的免疫功能[2]。由于國內(nèi)外對經(jīng)皮肝穿膽道外引流術(shù)(PTEBD)與經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)外引流術(shù)(PTIEBD)不同引流方法對機體免疫功能影響的對照研究甚少，本研究通過前瞻性、對照的臨床試驗，旨在比較PTEBD與PTIEBD及其不同引流方法治療惡性梗阻性黃疸對機體免疫功能影響的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組收集自2006年3月至2007年2月朝陽醫(yī)院介入科應(yīng)用PTBD治療梗阻性黃疸患者121例(共217例次)，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的梗阻性黃疸病例93例，男57例，女34例，年齡30～81歲，平均(60.4±11.6)歲，其中膽管細(xì)胞癌24例，原發(fā)性肝癌7例，膽囊癌8例，胃癌1例，胰腺癌12例，壺腹癌7例，肝門或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例，肝轉(zhuǎn)移癌2例，肝癌肝移植術(shù)后2例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種原因引起的梗阻性黃疸擬行PTBD治療者；(2)血清總膽紅素＞120μmol/L；(3)影像檢查示膽管擴張：肝內(nèi)膽管＞4mm和/或肝外膽管＞8mm；(4)住院后首次處理單純行PTEBD或PTIEBD；(5)患者為在我院住院病例；(6)無介入治療禁忌癥；(7)患者知情同意并接受本試驗。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院后首次接受PTBD治療,同時置入內(nèi)外引流管和外引流管者；(2)首次治療行膽道支架置入術(shù)，或同時加放引流管者；(3)術(shù)前KPS評分＜30分者；(4)其他不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的情況。

本組病例行PTEBD36例，為ED(外引流)組；行PTIEBD55例，為IED(內(nèi)外引流)組；對于行PTIEBD的患者采用分段隨機入組的方法隨機入組：IED-A組(餐后關(guān)閉引流2小時)、IED-B組(日間關(guān)閉引流)、IED-C組(持續(xù)關(guān)閉引流)；其中IED-A組20例，IED-B組20例，IED-C組由于減黃效果較差，術(shù)后膽道感染發(fā)生率較高，未進(jìn)行第四階段試驗，病例數(shù)為15例。對于首次引流術(shù)后因臨床情況而更改原引流方式的情況分別記錄。出現(xiàn)黃疸到行PTBD治療的時間間隔為膽道梗阻時間，本組病例膽道梗阻時間為5～360天，平均(27.52±50.54)天。根據(jù)梗阻水平不同分為肝門水平梗阻38例(見圖1、2)，肝內(nèi)水平梗阻16例(見圖3、4)，肝外水平梗阻37例(見圖5-6)。

1.2 操作器械 所用基本器械包括22GChiba針、一步法PTBD穿刺套盒(COOK)、兩步法PTBD穿刺套管針(COOK)、超滑導(dǎo)絲(COOK)、5F-7F動脈鞘(COOK)、5F KMP造影導(dǎo)管(COOK)。膽汁引流管(COOK)：7F、8.5F、10F，5、6側(cè)孔外引流管，32側(cè)孔內(nèi)外引流管。

1.3 操作方法 所有患者均先行PTC，了解膽道梗阻部位、程度和范圍。DSA透視下經(jīng)右側(cè)或劍突下重新穿刺插管或應(yīng)用一步法建立操作通路，交換成超滑導(dǎo)絲和5F造影管，探查通過狹窄段。如不能或不宜通過狹窄段，則直接順超滑導(dǎo)絲引入外引流管。如導(dǎo)管與導(dǎo)絲可越過阻塞段,則用多側(cè)孔導(dǎo)管跨越阻塞段再行造影,以便準(zhǔn)確了解阻塞段長度。此時如要置入內(nèi)外引流管,則將超滑導(dǎo)絲送入十二指腸,再順超滑導(dǎo)絲引入內(nèi)外引流管。對于左右肝管不相通者，需左右肝管分別穿刺引流。下列情況一般行PTEBD術(shù)：導(dǎo)絲不能通過膽道狹窄段，因膽道感染嚴(yán)重不宜行PTIEBD，病人病情較重不宜長時間手術(shù)操作，擬行膽道內(nèi)支架治療前或外科術(shù)前減黃等。

1.4 術(shù)后隨訪 對于本組病例出院后行術(shù)后一個月內(nèi)的隨訪，隨訪期內(nèi)無失訪病例，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS11.5軟件分析。對于計數(shù)資料采用卡方檢驗分析，對于計量資料應(yīng)用單因素方差分析、兩個獨立樣本t檢驗，對于不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，結(jié)果用( ±S)表示，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各引流組病例數(shù)變化情況 (例)

表2 各引流組間性別、年齡、梗阻時間及梗阻水平配伍情況

表3 PTBD前后各組各免疫指標(biāo)的檢測結(jié)果（±S）

表3 PTBD前后各組各免疫指標(biāo)的檢測結(jié)果（±S）

注：術(shù)前及術(shù)后2-4天各免疫指標(biāo)各組間差異無顯著性(P＞0.05)。

組別 TC(%) TH(%) TS(%) TH/TS IgG(g/L) IgA(g/L) IgM(g/L)ED組術(shù)前3天內(nèi) 44.36±14.37 21.16±7.06 22.57±8.79 0.93±0.20 16.75±3.47 3.42±0.35 2.27±0.23術(shù)后2-4天 45.03±12.19 22.49±7.26 23.28±7.40 0.96±0.24 16.48±3.29 3.38±0.36 2.28±0.22術(shù)后8-10天 45.75±15.74 22.37±8.46 23.48±7.57 0.95±0.18 16.35±3.45 3.24±0.33 2.26±0.17術(shù)后1個月 44.39±15.18 23.06±7.25 22.35±6.51 0.98±0.29 14.98±2.55 3.17±0.28 2.25±0.26IED-A組術(shù)前3天內(nèi) 44.12±10.74 22.02±7.17 22.65±5.41 0.97±0.22 16.53±3.55 3.65±0.51 2.23±0.24術(shù)后2-4天 46.68±10.92 23.42±8.30 23.83±6.28 1.02±0.29 16.08±2.62 3.57±0.42 2.25±0.22術(shù)后8-10天 47.13±11.82 24.19±8.72 23.07±7.04 1.06±0.35 15.04±2.83 3.11±0.37 2.27±0.25術(shù)后1個月 51.35±12.76 28.64±9.68 23.36±7.22 1.21±0.43 13.12±2.07 2.74±0.29 2.29±0.21IED-B組術(shù)前3天內(nèi) 45.49±10.38 21.36±7.51 24.67±7.36 0.86±0.18 16.69±4.06 3.47±0.38 2.25±0.29術(shù)后2-4天 47.61±10.61 24.02±8.33 23.14±8.46 1.03±0.26 15.98±3.61 3.39±0.37 2.24±0.25術(shù)后8-10天 52.11±12.37 28.81±9.46 23.61±6.32 1.22±0.22 14.27±2.70 2.93±0.31 2.25±0.27術(shù)后1個月 59.07±14.75 35.62±10.15 24.52±7.25 1.46±0.37 11.73±1.72 2.39±0.26 2.31±0.23IED-C組術(shù)前3天內(nèi) 45.19±11.67 21.97±7.69 23.14±7.48 0.94±0.23 17.01±4.15 3.59±0.40 2.31±0.27術(shù)后2-4天 45.73±12.64 22.61±8.42 23.57±8.62 0.95±0.25 16.83±3.61 3.42±0.37 2.28±0.23術(shù)后8-10天 - - - - - - -術(shù)后1個月 - - - - - --

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本研究入選病例91例，手術(shù)成功率100%。IED-A組：入組20例。3例改行膽道支架治療(見圖3、4)，1例加放外引流，其中死亡2例。IED-B組：入組20例。2例因膽道感染改為IED-A組處理，3例改行膽道支架治療，其中因肝性腦病死亡1例。IED-C組：入組15例。12例因膽道感染改為IED-A組處理，3例改行膽道支架治療，其中2例分別由于膽道感染、腫瘤晚期死亡。ED組：入組36例。2例改行內(nèi)外引流(見圖1、2)，12例改行膽道支架治療，1例行外科手術(shù)，其中2例分別由于膽道感染、肝性腦病死亡。2例因膽道感染死亡。各組病例數(shù)變化情況見表1。

各引流組間性別、年齡、梗阻時間及梗阻水平配伍情況(見表2)：各組性別比例、梗阻水平類型比例應(yīng)用卡方分析，年齡應(yīng)用單因素方差分析、梗阻時間應(yīng)用秩和檢驗：各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 PTBD前后各組各免疫指標(biāo)變化情況(見表3)術(shù)后8-10天TC、TH及TH/TS水平IED-B組＞IED-A組＞ED組，IED-B組與IED-A組、ED組組間比較均有顯著性差異(P＜0.05)，IED-A組、ED組組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后1個月TC、TH及TH/TS水平IED-B組＞IED-A組＞ED組，各組間比較均有顯著性差異(P＜0.05)。術(shù)后1個月較術(shù)前3天內(nèi)TC、TH及TH/TS水平IED-A組、IED-B組均明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，ED組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。IED-C組TC、TH及TH/TS術(shù)后2-4天與術(shù)前比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。TS在各組間及各組內(nèi)不同時間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。

術(shù)后8-10天、術(shù)后1個月IgG、IgA水平ED組＞IED-A組＞IED-B組，IED-B組與ED組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其余各組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后1個月較術(shù)前IgG、IgA水平IED-A組、IED-B組明顯下降，差異具有顯著性(P＜0.05)，ED組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。IED-C組IgG、IgA水平術(shù)后2-4天與術(shù)前比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。IgM在各組間及各組內(nèi)不同時間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 術(shù)后膽道感染 IED-A組、B組、C組、ED組術(shù)后膽道感染發(fā)生率分別為20%(4/20)、15%(3/20)、80%(12/15)、11.1%(4/36)，IED-C組發(fā)生率明顯高于其他各組(P＜0.008)，故終止IED-C組試驗。

圖1 、2 女性，57歲，膽囊癌，肝門水平梗阻，右側(cè)入路置入一外引流管；術(shù)后3天外引流管移位后，重新置入內(nèi)外引流管。

圖3 、4 女性，64歲，膽囊癌肝轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)水平梗阻，經(jīng)右側(cè)入路置入一內(nèi)外引流管，后改行膽道內(nèi)支架治療，置入2枚支架.

3 討 論

研究表明[1-3]，惡性梗阻性黃疸患者免疫系統(tǒng)受到明顯的抑制，但對梗阻性黃疸機體免疫功能下降的發(fā)生機制尚不十分清楚。細(xì)胞免疫是機體免疫的主要方式，T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。李樺等[4]觀察梗阻性黃疸患者外周血T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梗阻性黃疸時TC、TH、及TH/TS比值下降，自然殺傷細(xì)胞百分比下降。TH細(xì)胞數(shù)量降低標(biāo)志著T淋巴細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)功能在梗阻性黃疸時處于低水平狀態(tài)，不能有效地適應(yīng)由于大量抗原進(jìn)入機體所造成的機體的反應(yīng)。Greve[5]對比研究無菌和有菌鼠膽總管結(jié)扎后細(xì)胞免疫功能的變化，發(fā)現(xiàn)無菌鼠T淋巴細(xì)胞對植物血凝素絲裂原的刺激反應(yīng)正常，而注射內(nèi)毒素后可發(fā)現(xiàn)與有菌鼠相同的細(xì)胞免疫抑制現(xiàn)象，說明內(nèi)毒素是導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能下降的關(guān)鍵因素。Sheen-Chen等[6]認(rèn)為內(nèi)毒素存在時，可刺激其腹膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF，通過TNF抑制宿主細(xì)胞免疫功能。Saitoh[7]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，梗阻性黃疸時內(nèi)毒素血癥發(fā)生率較高，而在緩解內(nèi)毒素血癥方面，內(nèi)引流明顯優(yōu)于外引流。Roughneen[8]將梗阻性黃疸小鼠淋巴細(xì)胞反復(fù)沖洗，清除膽紅素影響，T淋巴細(xì)胞仍然對植物血凝素絲裂原刺激反應(yīng)性低下，說明膽紅素并不是免疫抑制的主要因素。

本研究顯示IED-B組免疫機能恢復(fù)方面效果好于IED-A組及ED組，其中ED組在術(shù)前術(shù)后各時間段比較中機體細(xì)胞免疫及體液免疫均無明顯改變。術(shù)后8～10天、術(shù)后1個月IED-B組TC、TH、TH/TS水平較術(shù)前明顯升高，與IED-A組及ED組相比有明顯差異，同時IED-A組較ED組TC、TH、TH/TS水平也有明顯的恢復(fù)。IED-A組術(shù)后1個月細(xì)胞免疫功能較術(shù)前可見明顯恢復(fù)。不同引流方法在機體細(xì)胞免疫方面產(chǎn)生這樣差別的原因，有如下考慮：對于IED-B組是內(nèi)外引流，其日間關(guān)閉引流管，所以相對有較多量的膽汁能夠進(jìn)入腸道，從而可有效改善和控制內(nèi)毒素血癥的發(fā)生和發(fā)展，而內(nèi)毒素血癥是導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能下降的關(guān)鍵因素，從而可以有效的使細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù)。IED-A組雖然也是內(nèi)外引流，但其長時間向體外引流膽汁，也使得大量膽汁丟失，從而在減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生及吸收方面效果較IED-B組差；但也可以觀察到其術(shù)后細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)情況，且術(shù)后1個月較術(shù)前有明顯恢復(fù)，說明此種引流方法對于免疫功能的恢復(fù)亦能起到一定的作用。由于ED完全將膽汁引流到體外，對于內(nèi)毒素血癥的緩解和改善無任何幫助，所以在免疫功能恢復(fù)方面無明顯作用。

血清免疫球蛋白的水平，代表了機體體液免疫的功能。王炳煌[9]等指出梗阻性黃疸時血清及膽汁中的免疫球蛋白有變化，主要表現(xiàn)為血清IgG及IgA明顯升高，這種代表體液免疫功能的免疫球蛋白水平的增高，是機體細(xì)胞免疫功能受損后的代償現(xiàn)象。這樣有利于機體發(fā)揮抗損傷、抗感染作用。Parks等[10]研究發(fā)現(xiàn)梗阻性黃疸時機體細(xì)胞免疫功能下降時，體液免疫功能不變或代償性升高。本研究同樣表明，在IED-B組、IED-A組，隨著TC、TH、TH/TS等細(xì)胞免疫指標(biāo)的恢復(fù)，免疫球蛋白IgG、IgA逐漸降低，這也正說明了梗阻性黃疸時IgG、IgA的增高是機體細(xì)胞免疫功能受損后的代償反應(yīng)，隨著機體細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)，IgG、IgA就會逐漸降低。

總之，經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)外引流IED-A組、B組術(shù)后梗黃患者免疫功能可明顯恢復(fù)，其中IED-B組效果較好；ED組梗黃患者免疫功能無明顯恢復(fù)；IED-C組由于膽道感染發(fā)生率較高不宜采用。

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A Prospective Control Study of the Effects of PTBD on Immunity for the Malignant Obstructive Jaundice

ZHANG Dong-po, ZHAI Ren-you, LI Jian-jun,et al., CHUI Yangliu of Beijing Hospital Radiology Department.

Objective To evaluate the effect of the different methods of PTBD on immunity to treat the patients with the malignant obstructive jaundice throught this prospective clinical control study.Methods There are 91 consecutive cases with the malignant objective jaundice (M:F=57:34), mean age (60.4±11.6 years) who were selected by our standard were accepted PTBD therapy from 2006.3 to 2007.2. The patients who undergo PTIEBD will be send into three group at random: group IED-A(turn off drainage for 2 hours after each meal) 20 cases, group IED-B(turn off drainage duaring daytime) 20 cases, group IED-C(turn off drainage persistently) 15 cases. Thirty-six patients underwent PTIEBD. TC, TH, TS, TH/TS, IgG, IgA, IgM before operation and 2-4 days, 8-10 days, and 1 month after the operation were analyzed by ANOVA test.Results There is no obvious difference in TC, TH, TS, TH/TS, IgG, IgA, IgM among these groups before operation(P＞0.05). At 1 month after PTBD, the level of TC, TH, TH/TS: group IED-B＞group IEDA＞group ED, and the difference between three group is obvious(P＜0.05); the level of IgG, IgA: group ED＞group IEDA＞group IED-B, and comparing group ED with group IED-B, the difference is obvious(P＜0.05). At 1 month after PTBD, the level of TC, TH, TH/TS, IgG, IgA has been improved in group IED-A and group IED-B obviously(P＜0.05). TC, TH, TH/TS, IgG, IgA did not change obviously after operation in IED-C group(P＞0.05).Conclusion The immunity can be improved in group IED-A,B obviously, and group IED-B is better than group IED-A. In group ED and group IED-C, the immunity cann’t be improved obviously.

Jaundice/Obstructive, Percutaneous Transhepatic Biliary Drainage (PTBD), Radiology/Interventional

R256.41

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2015.04.009

2015-07-08

張東坡，男，醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究

翟仁友