線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作1例

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （廣東 深圳 518000）

陳旭輝 吳 軍 陳涓涓 林凱華

·頭頸疾病·

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作1例

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （廣東 深圳 518000）

陳旭輝 吳 軍 陳涓涓 林凱華

線粒體腦肌病；卒中樣發(fā)作；影像學(xué)；肌肉病理學(xué)

1 病例介紹

現(xiàn)病史：患者，女性，39歲，以“發(fā)作性四肢抽搐、神志不清2月，加重半天余”急診入院。患者2月前在睡眠中突發(fā)四肢抽搐，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直，頭部轉(zhuǎn)向右側(cè)，雙眼眼球上翻，呼吸急促，歷時(shí)約5分鐘后四肢抽搐緩解，2小時(shí)內(nèi)共約發(fā)作10次，送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科，予“地西泮、咪達(dá)唑侖、魯米那”等治療，并行氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸等治療，查頭顱CT提示“左側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶”，查頭顱MR發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)病灶，自身抗體提示多項(xiàng)抗體陽(yáng)性，考慮診斷為：結(jié)締組織病，出院后堅(jiān)持口服“丙戊酸鈉緩釋片0.5 bid”。4月13日患者在睡眠中再次反復(fù)出現(xiàn)四肢抽搐及意識(shí)障礙，同樣予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸、“丙戊酸鈉、魯米那”抗癲癇、“哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治療，復(fù)查頭顱MR提示“雙側(cè)額頂葉病灶較前增多，左側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)小腦半球病灶較前縮小”，并診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡？干燥綜合征？出院后服藥抗癲癇治療。昨天晚上23時(shí)許患者在睡眠中再次反復(fù)出現(xiàn)四肢抽搐伴意識(shí)障礙，尿失禁一次，6小時(shí)后送至我院急診科，在急診科就診期間仍有發(fā)作，予“魯米那”肌肉注射等治療，癥狀未完全控制，擬“癲癇，結(jié)締組織病”收入我科。

既往史：出生時(shí)曾經(jīng)使用產(chǎn)鉗、有臍帶繞頸。7歲左右出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，每2～3個(gè)月發(fā)作一次，嚴(yán)重時(shí)每周發(fā)作三次，9歲開(kāi)始口服中藥治療后未再發(fā)作，11歲左右停藥后未再發(fā)作。

入院查體：T：37.0℃，P：90次/分，R：19次/分，BP：120/69mmHg，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢無(wú)浮腫。專(zhuān)科查體：神清語(yǔ)明，高級(jí)皮層功能檢查未見(jiàn)異常，雙側(cè)瞳孔等圓等大，對(duì)光反射靈敏，眼球活動(dòng)正常，無(wú)復(fù)視，未見(jiàn)眼震。雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱，口角無(wú)歪斜，伸舌居中，未見(jiàn)舌肌萎縮及震顫，咽反射存在。四肢肌力5級(jí)，肌張力及腱反射正常，病理征未引出。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，步態(tài)及昂伯征不能配合。全身深、淺感覺(jué)無(wú)異常。頸無(wú)抵抗，克氏征、布氏征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0×10-6,腦脊液生化示總蛋白29.7mg/dL，葡萄糖4.68mmol/ L，氯化物121.2mmol/L，ANCA+ACA+ENA+ANA定性+dsDNA示：抗核抗體(ANA)滴度陽(yáng)性(1：100)，抗SSA抗體陽(yáng)性(+++)，其余陰性；彩超：肝膽胰脾、泌尿系彩超、甲狀腺及甲狀旁腺、心臟彩超均未見(jiàn)異常；電生理檢查：神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、未見(jiàn)明顯異常，視覺(jué)誘發(fā)電位示雙側(cè)視覺(jué)通路受損；乳酸活動(dòng)試驗(yàn)：靜止?fàn)顟B(tài)下測(cè)血乳酸5.76mmol/L；運(yùn)動(dòng)10分鐘后復(fù)查血乳酸：6.00mmol/L；腦電圖：中度異常。經(jīng)治療后復(fù)查腦電圖：界限性腦電圖。

影像學(xué)檢查：

頭部MRI示：1.雙側(cè)額、頂葉大片異常信號(hào)，多考慮腦炎可能，請(qǐng)結(jié)合臨床。2.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)變性灶。

頭部MRI+增強(qiáng)：1.雙側(cè)額、顳、頂葉及左側(cè)小腦異常信號(hào)影，較前范圍縮小。2.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)變性灶，較前相仿。

頭部MRS檢查：1.雙側(cè)額、頂葉大片異常信號(hào)，MRS雙側(cè)額葉區(qū)域乳酸峰明顯倒置，NAA/Cho值減。2.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)變性灶。

肌肉活檢(圖1、2)：光鏡所見(jiàn)：肌束分界尚清，局灶肌束膜內(nèi)脂肪組織增生，個(gè)別肌纖維變性伴少數(shù)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管、神經(jīng)、肌梭等分別無(wú)明顯異常，肌纖維大小較一致，可見(jiàn)個(gè)別不透明肌纖維及明顯壞死肌纖維，未見(jiàn)再生肌纖維，未見(jiàn)小角狀肌纖維；核內(nèi)移＜3%，未見(jiàn)中心核、核聚集及鏈狀核，未見(jiàn)肌纖維分裂、肌纖維空泡、中央軸空、肌漿塊等。病理診斷：組織化學(xué)及特殊染色：1、MGT：可見(jiàn)較典型破碎紅纖維(RRF)，未見(jiàn)桿狀體、細(xì)胞漿小體、邊緣空泡及靶狀纖維等。2、NADH-TR：個(gè)別肌纖維見(jiàn)肌膜下深染，未見(jiàn)中央軸空及靶狀纖維等改變。3、SDH：個(gè)別肌纖維見(jiàn)肌膜下深染，肌間血管未見(jiàn)管壁深染(SSV現(xiàn)象)，未見(jiàn)管狀及中央軸空等；4、COX：偶可見(jiàn)陰性染色肌纖維；5、PAS：未見(jiàn)糖原貯積。6、ORO(油紅O染色)：未見(jiàn)脂質(zhì)貯積。免疫組織化學(xué)：Dystrophin-N(+)、Dystrophin-R(+)、Dystrophin-C(+)。診斷意見(jiàn)：(左側(cè)股外側(cè)肌)結(jié)合臨床可符合線粒體肌病骨骼肌病理改變。

治療經(jīng)過(guò)：患者入院后給予清除自由基、抗癲癇等對(duì)癥治療后，患者無(wú)再發(fā)意識(shí)不清、肢體抽搐，并給予甲鈷胺、維生素B1、輔酶Q10、ATP等治療后，患者疲乏狀態(tài)經(jīng)控制，并明顯好轉(zhuǎn)出院。

圖1-2 光鏡所見(jiàn)：肌束分界尚清，局灶肌束膜內(nèi)脂肪組織增生，個(gè)別肌纖維變性伴少數(shù)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，組織化學(xué)及特殊染色：MGT：可見(jiàn)較典型破碎紅纖維（RRF），未見(jiàn)桿狀體、細(xì)胞漿小體、邊緣空泡及靶狀纖維等。

2 討 論

線粒體腦肌病是線粒體功能障礙導(dǎo)致的一種疾病，該病可以表現(xiàn)為先天遺傳，也可以有后天獲得，當(dāng)疾病主要侵犯患者骨骼肌時(shí)，就成為線粒體肌病，若同時(shí)影響患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，就稱作線粒體腦肌病?，F(xiàn)在主要分為以下四型：慢性進(jìn)行性外眼肌癱瘓(CPEO)、Kearns－Sayre綜合征、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)、陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維(MERRF)[1]。這幾種綜合征對(duì)腦部產(chǎn)生不同程度的損害，其中以MELAS最為顯著。

1984年P(guān)avlakis等[2]首先報(bào)道了MELAS綜合征，是以酸中毒、卒中樣發(fā)作為主要表現(xiàn)。目前臨床仍沿用Hirano and Pavlakis提出的MELAS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①40歲以前的卒中樣發(fā)作；②表現(xiàn)為抽搐或癡呆或兩者兼?zhèn)涞哪X??；③高乳酸血癥或破碎紅纖維或兩者兼?zhèn)?。MELAS綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可出現(xiàn)多系統(tǒng)器官受累，除卒中樣發(fā)作外，可出現(xiàn)肌病，表現(xiàn)為肌無(wú)力、疲乏或肌痛。其他的癥狀包括：癡呆、眼瞼下垂、眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、周期性腦病、視聽(tīng)障礙、性早熟、甲狀腺功能低下、肥厚或擴(kuò)張型心肌病、心律失常、多毛和身材矮小等[3-5]。本病例患者以酸中毒及卒中樣發(fā)作為主要表現(xiàn)，患者主要表現(xiàn)為自兒童期開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，未見(jiàn)智能的減退以及其他系統(tǒng)疾病。

MELAS的影像學(xué)表現(xiàn)具有以下特點(diǎn)：(1)病變部位：所有病變均特征性地分布在一側(cè)或兩側(cè)頂枕顳葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)。(2)病變形態(tài)：呈腦回樣分布，病變的范圍不符合血管分布，急性期可見(jiàn)腦回腫脹，腦溝變淺。恢復(fù)期可見(jiàn)皮質(zhì)典型層樣壞死和局部腦萎縮。(3)信號(hào)改變：所有病變急性期主要表現(xiàn)為長(zhǎng)T1 T2信號(hào)，亞急性期和慢性期可見(jiàn)皮層信號(hào)不均，呈分層樣改變，在T1加權(quán)最明顯，提示皮層夾層樣壞死。DWI 急性期可見(jiàn)相應(yīng)部位的高信號(hào)，而陳舊病變則無(wú)異常改變。(4)增強(qiáng)掃描均無(wú)強(qiáng)化。磁共振波譜分析(magneticresonance spectroscopy, MRS)有助于鑒別診斷。乳酸是葡萄糖無(wú)氧酵解的產(chǎn)物,是細(xì)胞能量代謝缺乏的指標(biāo)。1H-MRS譜線出現(xiàn)乳酸峰可作為線粒體腦肌病的一個(gè)特征性表現(xiàn),并可同時(shí)用于評(píng)價(jià)患者腦缺氧的程度。本病例的影像學(xué)改變呈特征性改變，可見(jiàn)雙側(cè)額、頂葉見(jiàn)大片狀及斑片狀稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)lair、DWI及ADC呈高信號(hào)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)lair、DWI及ADC呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)強(qiáng)化。MRS檢查同時(shí)提示雙側(cè)額、頂葉區(qū)域乳酸峰明顯倒置，右側(cè)區(qū)域乳酸峰較左側(cè)明顯增高；雙側(cè)額葉相應(yīng)區(qū)域NAA峰減低，NAA/Cho值約(0.22-0.65)。符合MELAS的影像學(xué)改變。

肌肉活檢在肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)RRF是確診線粒體腦肌病重要的依據(jù)之一。RRF提示肌纖維內(nèi)大量異常線粒體堆積，是影響線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的mtDNA 受損害形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，本病例的肌肉活檢結(jié)果可見(jiàn)大量RRF，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述．線粒體腦肌病的臨床癥狀與體征具有多樣性，不存在明顯的特異性，因此在臨床診斷中容易與癲癇、腦卒中以及免疫系統(tǒng)等相關(guān)疾病發(fā)生誤診，從而耽誤病情的有效控制及治療，因此我們認(rèn)為在線粒體疾病的臨床診斷中，應(yīng)匯合各種檢查手段(如MRI、MRS、肌肉活檢甚至基因檢測(cè))，綜合分析相關(guān)檢查結(jié)果，從而提高對(duì)線粒體腦肌病的診斷率的目的，為臨床治療提供可靠的參考依據(jù)。

[1] 賈建平,神經(jīng)病學(xué).第6版.北京;人民衛(wèi)生出版社,2012,380-390.

[2] Pavlakis SG，Phillips PC，Dimauros，et a1．Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes(MELAS):a distinctive clinical syndrome[J]．Ann Neurol，1984，16：481．488．

[3] 方方,馬祎楠,王曉慧,等.線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的臨床特征及遺傳學(xué)研究[J],中國(guó)循證兒科雜志,2008 3(3):69-176.

[4] Goto Y，Nonaka J，Horai S.A mutation in the tRNA (Leu)(UUR) gene assoc iation with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomypathies[J]．Nature,1990,348(6302):651-653.

[5] 吳曄,趙暉,姜玉武,等.兒童MELAS 綜合征臨床及分子遺傳學(xué)特點(diǎn)分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2004,19(7):403-405.

[6] 鐘玉敏,朱銘,陳樹(shù)寶,等.永存第五對(duì)主動(dòng)脈弓[J].罕少疾病雜志,2000, 7(1)：1-2.

[7] 王成林,林貴.罕見(jiàn)病少見(jiàn)病的診斷與治療 [M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 1999.215-216.

R651.1

D

10.3969/j.issn.1009-3257.2015.04.004

2015-07-08

陳旭輝，男，神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)業(yè),主治醫(yī)師,主要研究方向：腦血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等

吳 軍