新診斷兒童免疫性血小板減少癥與人細(xì)小病毒B19感染的相關(guān)性研究

程衍楊 熊 昊 徐之良

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新診斷兒童免疫性血小板減少癥與人細(xì)小病毒B19感染的相關(guān)性研究

程衍楊 熊 昊 徐之良

目的 明確人細(xì)小病毒B19(human parvovirus B19，B19)感染對(duì)兒童新診斷免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)的影響。方法 選取2011年1月～2013年12月間416例首次住院并確診為新診斷ITP患兒為疾病組；隨機(jī)選取無(wú)血小板減少及其他血液系統(tǒng)疾病的普通呼吸道感染住院患兒130例作為對(duì)照組。ITP患兒及對(duì)照組兒童按年齡段分為<1歲組(n=187)、1～3歲組(n=127)、3～7歲組(n=71)、7～14歲組(n=31)。觀察各年齡段患兒B19感染率，疾病組中B19感染陽(yáng)性及陰性ITP患兒經(jīng)過(guò)相同治療后的預(yù)后情況。結(jié)果 疾病組中B19感染率較對(duì)照組各年齡段B19感染率為高，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。ITP患兒均未接受針對(duì)B19的相關(guān)抗病毒治療，而針對(duì)血小板減少經(jīng)丙種球蛋白和(或)激素治療后，疾病組與對(duì)照組患兒PLT緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與各年齡段B19陰性的ITP患兒治療后緩解率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 B19感染可能不是新診斷ITP患兒發(fā)病的一個(gè)主要致病因素；是否治療B19并不影響兒童急性ITP的治療效果，因此B19感染的新診斷ITP患兒無(wú)需同時(shí)接受B19抗病毒的相關(guān)治療。

免疫性血小板減少癥 人細(xì)小病毒B19 兒童

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜或免疫性血小板減少性紫癜，是兒科最常見(jiàn)的一種自身免疫性出血性疾病。但是目前對(duì)于ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)人細(xì)小病毒B19(human parvovirus，B19)感染與ITP的關(guān)系逐漸被重視，祁懷山等[1]通過(guò)對(duì)15例ITP患者的B19感染率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，ITP患兒B19感染率明顯高于正常人群。Aktepe等[2]研究認(rèn)為B19感染可能對(duì)ITP發(fā)病起到一個(gè)持續(xù)的作用。但是有的國(guó)外研究者確認(rèn)為B19感染不是兒童ITP的發(fā)病機(jī)制[3]。但B19感染在兒童新診斷ITP中的影響尚存爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童ITP感染B19的研究相對(duì)較少，且結(jié)論亦不一致。同時(shí)，既往研究多集中于慢性ITP患兒，而對(duì)新診斷的急性ITP患兒中B19感染狀態(tài)與ITP的治療及轉(zhuǎn)歸關(guān)系的報(bào)道少見(jiàn)。因此本研究收集了2011年1月～2013年12月期間初診初治的416例急性新診斷ITP患兒感染B19的臨床資料，并對(duì)治療后PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)情況進(jìn)行回顧性分析，以明確B19感染在新診斷兒童ITP發(fā)病及轉(zhuǎn)歸中的作用。

資料與方法

1.研究對(duì)象及分組:選取2011年1月～2013年12月期間于武漢市兒童醫(yī)院血液內(nèi)科初診初治的416例ITP患兒為研究對(duì)象，其中，男性262例，女性154例，患兒年齡范圍1個(gè)月～14歲。所有患兒均符合ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除遷延性ITP(病程3～12個(gè)月)及慢性ITP(病程>12個(gè)月)的患兒[4，5]。本研究中所有患兒接受的相關(guān)檢查及治療均報(bào)送武漢市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，同時(shí)獲得患兒家屬同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。依據(jù)年齡將患兒分為嬰兒組(<1歲)、幼兒組(1歲～)、學(xué)齡前組(3歲～)和學(xué)齡期組(7～14歲)；依據(jù)B19感染結(jié)果將患兒分為B19陽(yáng)性組及陰性組。隨機(jī)抽取于筆者醫(yī)院同期就診的無(wú)血小板減少及其他血液系統(tǒng)指標(biāo)異常的呼吸道感染患兒130例為對(duì)照組。觀察B19感染對(duì)各年齡段急性ITP患兒的影響以及B19感染陽(yáng)性與陰性ITP患兒經(jīng)相同方案臨床治療后PLT恢復(fù)及轉(zhuǎn)歸情況。

2.診斷B19感染的方法及ITP治療原則：選取ELISA法檢測(cè)B19感染，把B19-IgM檢測(cè)陽(yáng)性者作為ITP患兒B19近期或急性期感染指標(biāo)[6]。給予ITP患兒IVIG治療，劑量為每次 0.8～1.0g/kg，應(yīng)用1～2次；同時(shí)給予短療程口服潑尼松治療，初始劑量為每日2mg/kg，維持14～21天，然后逐漸減停。必要時(shí)也采用地塞米松或者甲潑尼龍沖擊治療。根據(jù)2011年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)關(guān)于ITP的循證醫(yī)學(xué)指南建議，無(wú)論檢測(cè)B19陽(yáng)性與否，均未對(duì)新診斷ITP患兒行抗B19相關(guān)治療[7]。

3.ITP的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:①完全緩解(CR)：治療后PLT≥100×109/L，且沒(méi)有出血表現(xiàn)；②有效(R)：治療后PLT>30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)PLT計(jì)數(shù)增加2倍，且沒(méi)有出血表現(xiàn)；③無(wú)效(NR)：治療后PLT<30×109/L，或者PLT計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或者有出血表現(xiàn)。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次PLT計(jì)數(shù)，兩次計(jì)數(shù)間隔7天以上。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示，組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.各年齡段ITP患兒B19感染率比較:隨著兒童年齡的增長(zhǎng)，各年齡段ITP患兒及對(duì)照組患兒B19感染率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)且各年齡段兩組患兒B19感染率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。這提示B19感染可能并不是兒童新診斷ITP發(fā)病的一個(gè)主要致病因素。

表1 不同年齡段患兒感染率的比較 [n(%)]

2.各年齡段B19感染陽(yáng)性與陰性組ITP患兒療效比較:各年齡段ITP患兒中，B19感染陽(yáng)性與陰性ITP患兒的治療緩解率(CR+R)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示B19感染與否與ITP患兒的療效可能并不存在關(guān)聯(lián)(表2)。

表2 各年齡段B19陰性與陽(yáng)性組ITP患兒治療緩解率比較 [n(%)]

ITP治療有效包括CR+R

討 論

ITP是兒科最常見(jiàn)的出血性疾病之一，大部分新診斷ITP患兒經(jīng)IVIG和(或)激素治療后取得較為滿意的療效，但仍有部分ITP患兒治療后PLT恢復(fù)情況不理想并轉(zhuǎn)化為遷延性及慢性ITP，這部分患兒的治療已成為兒童ITP治療的難點(diǎn)，因此探索ITP的致病因素及發(fā)病機(jī)制已成為目前兒童ITP研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。現(xiàn)有研究顯示，B19感染及慢性病毒感染如EBV、CMV、HBV病毒等可能成為兒童ITP發(fā)病的重要因素。目前研究認(rèn)為HPV-B19在體外對(duì)巨核細(xì)胞有較強(qiáng)的損傷，最后導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少。Yoto等認(rèn)為，非結(jié)構(gòu)蛋白介導(dǎo)的巨核細(xì)胞毒性作用可能是血小板計(jì)數(shù)減少的原因。B19感染晚期由于體液免疫介導(dǎo)導(dǎo)致Th1/Th2比例失調(diào)破壞機(jī)體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)，血漿中抗血小板抗體增加, 誘導(dǎo)發(fā)生自身免疫性血小板減少。此后多個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)B19感染在兒童ITP的發(fā)病中起到重要作用[9，10]。但是，也有相關(guān)研究表明B19感染不影響ITP患兒的血小板恢復(fù)情況或不是ITP的發(fā)病機(jī)制之一[3,11]。故兒童ITP人群B19感染的研究結(jié)果并不一致。

喬麗津等[10]通過(guò)對(duì)住院的125例ITP患者分行B19抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ITP患兒感染率較對(duì)照組患兒高，故認(rèn)為B19感染是兒童ITP的致病因素之一。鄭巖等[12]通過(guò)對(duì)120例ITP患兒外周血行B19檢測(cè)發(fā)現(xiàn)兒童ITP與B19感染關(guān)系密切。伍星等[11]通過(guò)對(duì)125例ITP患者進(jìn)行B19檢測(cè)發(fā)現(xiàn)B19陽(yáng)性患者發(fā)病時(shí)血小板計(jì)數(shù)和治療后血小板恢復(fù)均低于未合并病毒感染者，但差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Van Elascker等[3]則同樣認(rèn)為B19感染與ITP患兒發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)。但是對(duì)于新診斷ITP患兒與B19感染的相關(guān)性的臨床研究報(bào)道較為少見(jiàn)。通過(guò)收集416例新診斷ITP患兒B19感染率及PLT恢復(fù)情況的研究表明，普通呼吸道感染患兒的B19感染率與新診斷ITP患兒的B19感染率均隨年齡的升高而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示B19感染在急性ITP兒童的發(fā)病過(guò)程中可能并不具有誘導(dǎo)作用。

其次，根據(jù)ASH-2011關(guān)于ITP的診療指南建議，無(wú)論B19感染與否，本研究中新診斷的急性ITP患兒均未接受針對(duì)B19感染的相關(guān)治療。其研究結(jié)果顯示，即使各年齡組B19陽(yáng)性ITP患兒PLT緩解率(CR+R)較B19陰性的PLT緩解率在數(shù)值表現(xiàn)出來(lái)有差異，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此提示對(duì)于新診斷的急性TP患兒，檢查B19可能并無(wú)必要；同時(shí)，即使這些新診斷的ITP患兒檢測(cè)出存在B19感染，也可能并不需要接受針對(duì)B19感染的相關(guān)治療。

綜上所述，B19感染在兒童急性ITP的發(fā)病過(guò)程中可能并不是主要致病因素，并且感染B19與否可能并不影響急性ITP患兒的血小板恢復(fù)，因此對(duì)于初診初治的急性ITP患兒中，是否檢查B19感染可能并非必須，也可能無(wú)需行針對(duì)B19感染的相關(guān)治療，但根除B19后ITP患兒的血小板恢復(fù)情況以及B19與持續(xù)性ITP或者慢性ITP患兒中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心的臨床研究以證實(shí)。

1 祁懷山,魯智勇,楊麗萍，等.兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜與細(xì)小病毒B19感染關(guān)系探討[J].臨床兒科雜志,2006,24(7):582-584

2 Aktepe OC, Yetgin S, Olcay L，etal. Human parvovirus B19 associated with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatric Hematology and Oncology,2004,21(5):421-426

3 Van Elascker A, Niele AM,Weiland HT,etal.Pavovirus B19 infection and idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Ann Hematol,1996,72(3):141

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議[J]. 中華兒科雜志, 2013, 51(5): 382-384

5 胡群. “兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議”解讀[J]. 中華兒科雜志, 2013, 51(5): 389-391

6 束曉梅,冒青,李娟,等.人細(xì)小病毒B19感染與兒童急性特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病關(guān)系的探討[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2003,18(4):230-231

7 Neunert C, Lim W, Crowther M,etal. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2011, 117(16): 4190-4207

8 侯明.成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識(shí)[J].中華血液學(xué)雜志,2009,30(9):647-648

9 張篤飛,陳桂芳,謝躍琦,等.特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒血清微小病毒B19檢測(cè)及意義[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2007,12(3):119-120,123

10 喬麗津,賈萬(wàn)英,李靜巖,等.小兒特發(fā)性血小板減少性紫癜的有關(guān)臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2007,12(1):21-24

11 伍星,瞿文,王珺,等.免疫性血小板減少癥125例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2011,19(2):450-454

12 鄭巖.120例兒科患兒微小病毒B19感染的近期研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2007,15(8):37-38

(修回日期：2015-03-04)

A Retrospective Analysis of Human Parvovirus B19 Infection in Childhood Immune Thrombocytopenia.

ChengYanyang,XiongHao,XuZhiliang.

RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei430060,China

Objective To confirm the role of human parvovirus B19 (B19) infection in childhood immune thrombocytopenia (ITP) patients. Methods A total of 416 cases of newly diagnosed childhood ITP patients from Jan. 2011 to Dec. 2013 had been summarized to be cases group, Then a total of 130 childhood patients with common respiratory tract infection were selected randomly as the control group. All patients had been divided in grouped by age as <1 years group(n=187), 1-3 years group(n=127), 3-7 years group(n=71), and 7-14 years group(n=31). The incidence rate of B19 infection in all age groups, the prognosis conditions in B19 infection positive and negative groups after the same therapy protocol were obserred. Results The B19 infection rate had no statistical significance in research groups and control groups. And no significant difference in the same age groups compared with control groups (allP>0.05) was found.All the ITP patients had not been given anti-B19 treatment. The PLT remission rate，respectively, after treated with the same protocol including glucocorticoid and/or immunoglobulin had a declining trend as the ages increasing. The B19 infection groups of all ages also had no significant difference PLT remission rate had been confirmed in non- B19 infection patients in each age groups (allP>0.05). Conclusions B19 infection may not be a major cause in childhood newly ITP, and treatment protocol with no anti-B19 treatment had no influence on the clinical curative efficacy.

Immune thrombocytopenia; Human parvovirus B19; Childhood

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科(程衍楊、徐之良)；430016 武漢市兒童醫(yī)院血液內(nèi)科(熊昊)

R72

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.029

2015-02-25)