碳酸鑭對(duì)透析患者血管鈣化的影響及其可能機(jī)制*

楊璞 楊京新 謝礎(chǔ)能

血管鈣化作為慢性腎病一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其嚴(yán)重程度在一定程度上關(guān)系到慢性腎病患者心血管事件發(fā)生率及病死率，尤其是接受維持性血液透析治療的患者。相關(guān)研究表明FGF23（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23）、PTH（甲狀旁腺激素）、高磷血癥等均可能引發(fā)或加重血管鈣化，而血管鈣化被稱為維持性透析患者病死率的預(yù)測(cè)因子[1]。為此采取有效措施監(jiān)測(cè)、預(yù)防血管鈣化至關(guān)重要。碳酸鑭屬于稀土化合物，主要是通過(guò)控制透析患者血磷達(dá)到治療的目的，同時(shí)相關(guān)研究表明碳酸鑭在血管鈣化中有預(yù)防作用[2]，但其作用機(jī)制尚不明確。基于此，本研究通過(guò)探討碳酸鑭對(duì)透析患者血管鈣化的影響及可能機(jī)制，以預(yù)防或減少血管鈣化發(fā)生。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2013年1月-2014年8月收治的30例規(guī)律透析患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為終末期腎臟病，維持血液透析至少3個(gè)月；（2）透析期間通過(guò)飲食指導(dǎo)、生活方式改變等保持血磷在1.78 mmol/L以上；（3）年齡18歲以上，磷結(jié)合劑治療超過(guò)1個(gè)月；（4）自愿并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）吞咽障礙、腸梗阻等病癥；（4）藥物過(guò)敏、中途退出者。其中男22例，女8例，年齡23~82歲，平均（56.4±12.4）歲，透析時(shí)間平均（3.5±0.5）個(gè)月?；A(chǔ)?。焊哐獕耗I病5例，慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病5例，多囊腎3例，原因不明2例。

1.2 方法 本組30例患者均維持血液透析治療，3次/周，4 h/次，透析機(jī)型號(hào)為金寶AK96，聚砜膜透析器膜面積1.3~1.5 m2，血流量、透析液流量分別為200~280 mL/min、500 mL/min，設(shè)置透析液鈣濃度1.5 mmol/L，透析過(guò)程中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者血鈣水平，若出現(xiàn)高鈣血癥，則及時(shí)調(diào)整為低鈣透析液（鈣濃度1.25 mmol/L）。本組患者經(jīng)維持血液透析治療后出現(xiàn)血管鈣化現(xiàn)象，對(duì)此給予患者碳酸鑭（英國(guó)HamolLimited生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120054）治療，治療前均接受肝腎功能、膽固醇（高/低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等檢查。碳酸鑭用藥方案：起始劑量為750 mg/d，分3次口服（三餐服用），間隔2~3周根據(jù)患者血磷水平適當(dāng)增減，3次/d，連續(xù)服用12周。碳酸鑭治療結(jié)束后繼續(xù)原有碳酸鈣用藥方案，1個(gè)月后再次評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察和記錄治療前后血磷、血鈣、iPTH（血清全段甲狀旁腺素）、FGF23（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23）、25（OH）D（血清25羥維生素D）等指標(biāo)，其中FGF23通過(guò)ELISA法測(cè)定，碳酸鑭治療前后采集患者血液標(biāo)本，分離血清后將其保存在-80 ℃冰箱中，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒使用說(shuō)明書(shū)操作。iPTH、25（OH）D通過(guò)自動(dòng)放射免疫分析法測(cè)定，相關(guān)試劑盒由天津協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析上述數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血鈣、血磷等指標(biāo)比較 碳酸鑭治療后血磷、FGF23水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而血鈣、iPTH及25（OH）D治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 碳酸鑭停藥后繼續(xù)服用碳酸鈣1個(gè)月相關(guān)指標(biāo)變化 碳酸鑭停藥時(shí)、碳酸鈣服用1個(gè)月時(shí)患者血磷、FGF23水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而停藥時(shí)、繼續(xù)服用1個(gè)月碳酸鈣時(shí)患者血鈣、iPTH及25（OH）D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表1 治療前后血鈣、血磷、iPTH、FGF23及25（OH）D水平變化比較（x-±s）

表2 碳酸鑭停藥后繼續(xù)服用碳酸鈣1個(gè)月相關(guān)指標(biāo)比較（x-±s）

2.3 不良反應(yīng)情況 30例患者碳酸鑭治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（20.00%），其中便秘4例，給予15~40 mL/d杜密克口服治療后好轉(zhuǎn)；皮疹2例，未特殊處理，自行緩解。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，維持血液透析患者易發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病，占40%~70%；1/2以上終末期腎病患者因心血管疾病死亡，而維持性血液透析是終末期腎病患者治療的重要手段。維持透析患者常伴有不同程度的鈣磷代謝紊亂癥狀，長(zhǎng)時(shí)間處于高磷血癥狀態(tài)不僅可能引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)等繼發(fā)性并發(fā)癥，而且可能加重血管鈣化，引發(fā)心腦血管事件發(fā)生，是導(dǎo)致患者死亡的高危因素[3]。相關(guān)研究表明，血管鈣化是終末期腎病患者心血管疾病發(fā)生及其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是維持血液透析治療患者，為此維持血液透析治療期間采取有效措施預(yù)防血管鈣化成為當(dāng)下研究的重要課題。維持血液透析患者血管鈣化發(fā)生原因較多，如基礎(chǔ)?。ǜ哐獕?、糖尿病、高血脂）、鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[4-5]，其中高磷血癥、高鈣血癥（鈣磷代謝異常）近年來(lái)受到眾多學(xué)者及醫(yī)師的高度關(guān)注。

維持血液透析患者發(fā)生高磷血癥不可避免，這與人體腎功能惡化有關(guān)。對(duì)此，除了在飲食上低磷、提高透析充分性外，還需給予磷結(jié)合劑口服治療，以有效控制患者高磷血癥[6]。目前臨床磷結(jié)合劑類(lèi)型較多，用藥劑量也存在一定的差異，導(dǎo)致臨床療效有所不同。過(guò)去常見(jiàn)磷結(jié)合劑為含鈣或鋁磷結(jié)合劑，其中含鋁磷結(jié)合劑中含有重金屬，短期使用效果較好，但長(zhǎng)時(shí)間服用可能引發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及鋁中毒等并發(fā)癥，因此其臨床使用有限[7]。碳酸鈣在血磷降低、血鈣上升、酸中毒糾正中有重要作用，且價(jià)格便宜，受到廣大醫(yī)師及患者的青睞，在臨床比較常用。但若鈣劑用量過(guò)多，可能導(dǎo)致鈣超載，致使冠狀動(dòng)脈及外周血管鈣化，且血鈣磷乘積越大，轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險(xiǎn)越高[8]。在這種形勢(shì)下一種新型磷結(jié)合劑——碳酸鑭逐漸成為臨床常見(jiàn)抗高磷血癥用藥，其含有的三價(jià)陽(yáng)離子鑭能高度親和磷（是碳酸鈣的2倍）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，碳酸鑭于消化道酸性環(huán)境下可與食物中的磷酸鹽結(jié)合，生成磷酸鑭復(fù)合物（難以被消化吸收及溶解），有效抑制磷酸鹽吸收，進(jìn)而降低人體內(nèi)磷酸鹽、磷酸鈣含量；且少數(shù)被吸收鑭經(jīng)由膽汁、腸壁分泌排入腸道中，隨后以糞便形式排出以外，以降低血磷[5，9]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭與人體血清白蛋白等血漿蛋白結(jié)合度較高，約99%以上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大部分組織中鑭濃度慢慢上升，且明顯比血漿鑭濃度高，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)鑭消除的主要方式為經(jīng)膽汁排泄。Hutchison等[10]研究發(fā)現(xiàn)，不同用藥治療5周及隨訪20周內(nèi)，碳酸鑭治療組患者中血磷控制率高達(dá)65%，且其高鈣血癥相比碳酸鈣治療組明顯減少（P<0.05），同時(shí)能明顯降低甲狀旁腺激素水平。有文獻(xiàn)研究表明，透析患者普遍存在血管鈣化現(xiàn)象，且該現(xiàn)象發(fā)生與血磷、FGF23等水平密切相關(guān)[11]。透析患者多數(shù)存在高磷血癥，血磷明顯上升，觸發(fā)FGF23釋放（部分上升數(shù)千倍以上），而FGF23屬于循環(huán)磷調(diào)節(jié)因子，其主要作用為維持磷酸鹽正常及維生素D代謝，同時(shí)它直接參與血管鈣化，是心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12]，為此控制血磷水平對(duì)減少心血管事件發(fā)生具有十分重要的意義。本研究表1中顯示，經(jīng)碳酸鑭治療后，患者血磷、FGF23水平較治療前明顯下降（P<0.05），而血鈣、iPTH、25（OH）D水平治療前后無(wú)顯著差異（P>0.05），這與碳酸鑭不含鈣、鋁、不會(huì)引發(fā)血鈣上升，同時(shí)也可能與碳酸鑭降低血FGF23水平獨(dú)立于血鈣、iPTH有關(guān)。

郭曉丹等[13]通過(guò)觀察碳酸鑭、碳酸鈣兩組患者FGF-23、血鈣、血磷等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)兩組血鈣、iPTH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而兩組FGF-23、血磷水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)發(fā)現(xiàn)FGF-23與血磷水平呈正相關(guān)性。本研究表2顯示，碳酸鑭治療后血磷、FGF-23水平明顯比碳酸鈣治療后低（P<0.05），提示碳酸鑭在降低維持血液透析患者血磷、FGF-23水平上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。另外，相關(guān)研究表明，碳酸鑭主要是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞株凋亡（氧固醇誘導(dǎo)）[14-15]，因此推測(cè)碳酸鑭可能是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)以預(yù)防或治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血管鈣化。

綜上所述，碳酸鑭能有效治療透析患者高磷血癥，同時(shí)有效預(yù)防或治療血管鈣化，且可能是通過(guò)降低患者血磷、FGF-23水平以防治血管鈣化，值得臨床進(jìn)一步研究應(yīng)用。

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