無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

牟凌梅，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

牟凌梅，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄(aCAS)是引起認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文就當(dāng)前無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)、病理機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄；認(rèn)知障礙；事件相關(guān)電位

無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄(asymptomatic carotid artery stenosis,aCAS)是指無(wú)腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作的頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，它與認(rèn)知功能的關(guān)系越來(lái)越受到重視。多數(shù)研究顯示，無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是引起認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文就當(dāng)前無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)、病理機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄及認(rèn)知功能

1.1 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄 在中國(guó)非卒中的老年人中，認(rèn)知障礙和頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率與年齡密切相關(guān)，隨年齡的增高呈上升趨勢(shì)[1]。頸動(dòng)脈狹窄的病因較多，最常見的是頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄。臨床上，頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄可分為有癥狀性和無(wú)癥狀性，出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或相應(yīng)腦供血區(qū)的缺血性腦卒中表現(xiàn)的稱為有癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，而無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄則缺乏以上癥狀。近年來(lái)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄已被公認(rèn)為缺血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Balestrini等[2]研究表明，進(jìn)展型無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

1.2 認(rèn)知功能障礙 指知覺、注意、記憶等過(guò)程發(fā)生障礙，導(dǎo)致對(duì)新知識(shí)的學(xué)習(xí)或?qū)σ勋@取知識(shí)的應(yīng)用能力下降，主要表現(xiàn)在語(yǔ)言、記憶、視覺空間功能等多個(gè)方面的受損及認(rèn)知能力降低，患者通常伴有行為或情感的異常以及在日常生活中社交和工作能力減退[3]。

1.3 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙相關(guān) 20世紀(jì)80年代，有學(xué)者通過(guò)對(duì)6例無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的研究，明確地提出無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙相關(guān)。最近，Chang[4]在對(duì)763名頸動(dòng)脈狹窄患者和6308名無(wú)頸動(dòng)脈狹窄患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，之間有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不再被認(rèn)為是臨床沉默，它可能已經(jīng)存在認(rèn)知損害。

2 認(rèn)知功能障礙的評(píng)估

認(rèn)知功能的評(píng)估包括對(duì)總體認(rèn)知功能的評(píng)估及對(duì)記憶力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言等認(rèn)知功能分項(xiàng)的評(píng)估。(1)總體認(rèn)知功能的評(píng)估可選擇簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination table，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)、Mattis癡呆評(píng)估量表、阿爾茲海默病評(píng)估量表、血管性癡呆評(píng)估量表等。其中MMSE及MoCA被廣泛運(yùn)用于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的總體認(rèn)知功能的評(píng)估，且MoCA 在對(duì)頸動(dòng)脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙評(píng)估中被證實(shí)是一個(gè)敏感的評(píng)估工具[5]，適用于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能評(píng)估[6]。(2)記憶力可分為情景記憶、語(yǔ)義記憶、工作記憶等，記憶力評(píng)估最重要的是對(duì)情景記憶的評(píng)估，其主要通過(guò)對(duì)學(xué)習(xí)和延遲回憶測(cè)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)，評(píng)估內(nèi)容包括短時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲再認(rèn)以及瞬時(shí)回憶等，不同指標(biāo)聯(lián)合能夠反映記憶的編碼、儲(chǔ)存和提取3個(gè)基本過(guò)程，對(duì)記憶障礙的特征進(jìn)行有效的顯示。(3)執(zhí)行功能指有效的啟動(dòng)并完成有目的活動(dòng)的能力，主要包括抽象思維、工作記憶、定勢(shì)轉(zhuǎn)移和反應(yīng)抑制等。執(zhí)行功能的評(píng)估測(cè)驗(yàn)很多，其側(cè)重于執(zhí)行功能的不同環(huán)節(jié)，主要包括：連線測(cè)驗(yàn)、數(shù)字-符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義流暢性分類測(cè)驗(yàn)等。(4)語(yǔ)言功能包括對(duì)文字的理解和運(yùn)用，語(yǔ)言能力受損或者喪失稱為失語(yǔ)。失語(yǔ)常用的評(píng)估方法有詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency test)、Token 測(cè)驗(yàn)、漢語(yǔ)失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)(aphasia battery of chinese)等。其它的認(rèn)知功能評(píng)估包括運(yùn)用功能及視空間結(jié)構(gòu)能力的評(píng)估等。對(duì)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能的評(píng)估有助于對(duì)其認(rèn)知障礙的特點(diǎn)進(jìn)行深入的探索。

3 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)

無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知障礙的臨床及神經(jīng)心理學(xué)特點(diǎn)尚不明確。一項(xiàng)入組330人的單中心前瞻性研究顯示，有明顯頸動(dòng)脈狹窄而無(wú)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(rransient ischemic attack，TIA)病史的患者，與無(wú)頸動(dòng)脈狹窄患者相比有顯著的認(rèn)知功能損害。嚴(yán)重單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能損害僅發(fā)生在由閉塞血管供血的腦半球，而從暢通頸動(dòng)脈獲得血供的腦半球在認(rèn)知測(cè)試中則未出現(xiàn)受損跡象。雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者在各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)中均顯示明顯受損，這與近期一項(xiàng)研究相一致，即相較于無(wú)頸動(dòng)脈狹窄而言，單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而雙側(cè)狹窄出現(xiàn)認(rèn)知障礙及血流動(dòng)力學(xué)的改變則更為顯著[7]。Landgraff 等[8]研究表明左側(cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄引起重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域損害，右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄主要引起視空間、視結(jié)構(gòu)、瞬時(shí)記憶及延遲回憶的認(rèn)知領(lǐng)域損害。Silvestrini等[9]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者存在語(yǔ)言功能受損，而右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者存在視空間及視結(jié)構(gòu)功能受損，這同國(guó)內(nèi)崔秀英等[10]的研究相一致。其結(jié)果顯示左側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者的句子復(fù)述得分顯著低于右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者，而交替連線、畫鐘及延遲回憶得分則顯著高于右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者。出現(xiàn)這種認(rèn)知障礙差異的原因在于左側(cè)大腦半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球，在語(yǔ)言、記憶等行為上起主導(dǎo)作用，而右側(cè)大腦半球主要掌管視空間功能。這也解釋了狹窄部位的差異可能出現(xiàn)不同的認(rèn)知障礙特點(diǎn)，這個(gè)觀點(diǎn)與Balestrini等[11]的觀點(diǎn)相一致。

國(guó)內(nèi)已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，狹窄程度越大，認(rèn)知障礙程度越明顯，這一觀點(diǎn)與周振華等[12]基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果相一致，不同程度頸動(dòng)脈狹窄的大鼠均存在認(rèn)知功能障礙，并且認(rèn)知功能障礙程度與狹窄程度呈正相關(guān)。近期部分對(duì)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的研究也發(fā)現(xiàn)，狹窄嚴(yán)重程度越大，認(rèn)知功能下降越加明顯。然而，也有一些相反的證據(jù)：劉勇等[13]的研究表明詞語(yǔ)流暢實(shí)驗(yàn)及符號(hào)-數(shù)字模式測(cè)試與狹窄程度無(wú)明顯相關(guān)；崔秀英等[10]的研究結(jié)果表明，頸動(dòng)脈狹窄程度與認(rèn)知損害程度無(wú)明顯的關(guān)系。就頸動(dòng)脈狹窄程度和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性還需進(jìn)一步探討。

頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知功能的改變除與頸動(dòng)脈狹窄部位和狹窄程度相關(guān)外，機(jī)體側(cè)支代償?shù)淖陨碚{(diào)節(jié)作用也與認(rèn)知功能損傷程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)左右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄的認(rèn)知功能損害是不同的，若患者為一側(cè)優(yōu)勢(shì)供血，而非優(yōu)勢(shì)側(cè)頸動(dòng)脈狹窄，認(rèn)知功能的損害程度取決于非優(yōu)勢(shì)側(cè)狹窄程度及側(cè)支代償?shù)慕ⅰ．?dāng)單側(cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄大于70%，在顱底動(dòng)脈環(huán)(willis環(huán))結(jié)構(gòu)完整，前后交通動(dòng)脈發(fā)育正常的前提下，前交通動(dòng)脈開放47%～72%，后交通動(dòng)脈開放30%～55%，側(cè)支循環(huán)的開放一方面取決于頸動(dòng)脈的狹窄程度，另一方面可一定程度地改善頸動(dòng)脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙[14]。國(guó)內(nèi)有研究表明，頸動(dòng)脈狹窄而無(wú)側(cè)支代償，認(rèn)知障礙的發(fā)生率高于有側(cè)支代償者，側(cè)支循環(huán)能改善腦組織部分病變的供血情況，認(rèn)知障礙出現(xiàn)率與頸動(dòng)脈狹窄程度成正比[15]。正是由于這種側(cè)支循環(huán)代償機(jī)理的存在，一定程度上解釋了頸動(dòng)脈狹窄和認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究中所出現(xiàn)相矛盾的結(jié)果，但仍需對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的探討研究。

4 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知障礙的可能機(jī)理

無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知障礙的可能機(jī)理包括：(1)低灌注。無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄形成的腦血流低灌注使得腦組織長(zhǎng)期處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致腦組織對(duì)葡萄糖利用率降低，造成腦組織能量代謝異常，海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子超載、自由基產(chǎn)生過(guò)多、興奮性氨基酸、神經(jīng)介質(zhì)記憶神經(jīng)肽分泌亢進(jìn)等，導(dǎo)致與認(rèn)知相關(guān)的腦組織功能區(qū)受損。(2)靜息性腦梗死(silent cerebral infarction,SCI)。指無(wú)任何腦卒中的病史和相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)體征,在行常規(guī)的頭顱MRI或CT過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的腦梗死病灶,或即使有神經(jīng)系統(tǒng)體征，但與腦梗死部位并無(wú)關(guān)聯(lián)，即此病灶為非責(zé)任病灶[16]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)靜息腦梗死與頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，靜息腦梗死可能是頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知損害的中間環(huán)節(jié)。(3)大腦連接網(wǎng)絡(luò)破壞。最近Cheng等[17]關(guān)于嚴(yán)重的無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者認(rèn)知功能與大腦內(nèi)部連接功能的研究發(fā)現(xiàn)，重度頸動(dòng)脈狹窄的患者存在彌散性白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接的損害以及特定區(qū)域的功能連接損害，以額頂葉網(wǎng)絡(luò)及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)為主，這些特定形式的網(wǎng)絡(luò)連接破壞與認(rèn)知損害直接相關(guān)，且不同網(wǎng)絡(luò)模式的中斷表現(xiàn)出與其相關(guān)的認(rèn)知功能損害，同時(shí)也指出大腦連接功能可能為腦缺血與再灌注提供更早更有用的生物標(biāo)志。

5 無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄認(rèn)知功能障礙的事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位(P300)是一種特殊的誘發(fā)電位，它受心理因素的影響較大，如：經(jīng)驗(yàn)、決策、意向等，其與人的高級(jí)心理活動(dòng)密切相關(guān)，可利用其對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。Linden等[18]用功能MRI研究P300的起源，發(fā)現(xiàn)靶刺激后首先在兩側(cè)緣上回、島蓋和腦島皮質(zhì)信號(hào)活躍，然后轉(zhuǎn)向額葉和頂葉皮質(zhì)。無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者由于腦低灌注狀態(tài)，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)受損，從而受損部位相關(guān)的認(rèn)知改變，因此，P300改變有其病理學(xué)基礎(chǔ)。Taghavy等[19]對(duì)單側(cè)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者的P300進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單側(cè)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者P300潛伏期顯著延長(zhǎng)，波幅顯著性減低，提示P300能夠在早于臨床癥狀出現(xiàn)以前用以評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知損害。王蓓等[20]近期研究顯示隨著頸動(dòng)脈狹窄程度的加重，P300潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低越明顯，患者對(duì)外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度越來(lái)越慢。綜上，P300檢測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能改變。

6 解除頸動(dòng)脈狹窄后對(duì)認(rèn)知功能的影響

對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的干預(yù)有助于降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展過(guò)程，如抗血小板藥物和降壓藥物能降低無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。除藥物預(yù)防外，還可以行頸動(dòng)脈支架植入術(shù)(carotid artery stent implantation，CAS)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)，它們都旨在解除頸動(dòng)脈狹窄，特別是對(duì)于中-重度狹窄，以期改善頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能，多數(shù)研究結(jié)果表明CAS及CEA可使認(rèn)知功能得到一定程度地改善。Cheng等[21]對(duì)有頸動(dòng)脈狹窄伴輕度認(rèn)知障礙的患者行頸動(dòng)脈支架術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)CAS有助于提升認(rèn)知功能，且認(rèn)知功能的改善與腦灌注的改善緊密相連，這也從另一方面反映出認(rèn)知功能障礙與大腦低灌注相關(guān)。同時(shí)，有研究顯示CEA對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者能明顯改善其認(rèn)知障礙，重度狹窄的患者獲益更明顯。CAS及CEA術(shù)后解除了頸動(dòng)脈狹窄，糾正了大腦的低灌注狀態(tài)，使大腦血流量增加，氧供增加，減輕了低灌注對(duì)神經(jīng)元的損傷，同時(shí)一定程度地恢復(fù)對(duì)缺血缺氧敏感及認(rèn)知相關(guān)腦功能區(qū)功能，從而使頸動(dòng)脈狹窄的患者認(rèn)知功能得到改善。然而，Maggio等[22]的研究結(jié)果表明CEA或CAS術(shù)后認(rèn)知功能的改善不明顯，甚至有相反的結(jié)果顯示，CEA及CAS會(huì)加重認(rèn)知功能的損傷，其主要機(jī)理主要可能與術(shù)后微栓塞及低灌注相關(guān)。

7 結(jié) 論

目前大量研究表明頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄最終可能發(fā)展為癥狀性，其在大量文獻(xiàn)報(bào)道與臨床研究中已被證明是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知損害與大腦半球功能相關(guān)，它之所以影響認(rèn)知功能，主要與低灌注、靜息腦梗死和大腦網(wǎng)絡(luò)連接的破壞相關(guān)，具體機(jī)理尚未明確，仍需進(jìn)一步研究，而解除動(dòng)脈狹窄可能一定程度上改善認(rèn)知功能。當(dāng)前這方面的研究大多尚處在起步階段，而無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄由于缺乏臨床癥狀與體征，得不到患者的及時(shí)重視，導(dǎo)致病情繼續(xù)發(fā)展惡化，這方面需要得到臨床各個(gè)科室醫(yī)師重視，和輔助科室一起加強(qiáng)篩查，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科綜合治療。

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牟凌梅，175924460@qq.com

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A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150113.1641.006.html

2014-05-08)