糖尿病腎病調(diào)脂治療的臨床應(yīng)用

潘 瑜 綜述 章海濤 審校

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·腎臟病臨床·

糖尿病腎病調(diào)脂治療的臨床應(yīng)用

潘 瑜 綜述 章海濤 審校

糖尿病腎病(DN)患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，與脂代謝紊亂密切相關(guān)。導(dǎo)致脂代謝紊亂的原因復(fù)雜多樣，長期高血糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷能進(jìn)一步增加膽固醇水平、降低高密度膽固醇水平。因此，調(diào)脂藥物被臨床廣泛應(yīng)用于DN的治療。本文就調(diào)脂藥物在DN中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展做一綜述。

糖尿病腎病 血脂異常 心血管事件 調(diào)脂藥物

近年來，糖尿病腎病(DN)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，其主要原因包括糖代謝異常、血壓控制不良及脂質(zhì)代謝紊亂等多種因素[1]。DN患者脂代謝異常屬于混合血脂異常，包括三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[1]。4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)研究表明混合血脂異?；颊叩墓谛牟“l(fā)生率較單純LDL-C升高患者增高了15.1%[2]。2014年發(fā)布的美國國家脂質(zhì)協(xié)會(NLA)血脂異常管理建議提出循環(huán)載脂蛋白ApoB相關(guān)脂蛋白膽固醇水平(包括non-HDL-C和LDL-C，稱為致動脈粥樣硬化膽固醇)升高是動脈粥樣硬化的根源，而動脈粥樣硬化是大多數(shù)臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的基礎(chǔ)[3]。

臨床研究提示降脂治療有利于降低蛋白尿及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。流行病學(xué)調(diào)查也證實(shí)在DN和慢性腎臟病患者中，高脂血癥預(yù)示著快速的腎功能喪失?？扑貋喣I臟保護(hù)研究(RENAAL)顯示基線總膽固醇(TC)每升高2.59 mmol/L(100 mg/dl)發(fā)展至終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)就增加1.96倍，LDL-C每升高1.29 mmol/L(50 mg/dl)發(fā)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍[6]。2014年的一項(xiàng)隊(duì)列研究對2 535例2型糖尿病患者隨訪14年，1 891例出現(xiàn)腎損害，Logistic回歸分析提示TG每升高0.5 mmol/L，微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)增加16%；HDL-C每下降0.2 mmol/L，微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)升高8%[7]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，LDL-C和HDL-C是糖尿病患者發(fā)生冠心病的前兩位風(fēng)險(xiǎn)因素，LDL-C每下降1 mmol/L，糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13%，HDL-C每上升0.2 mmol/L ，發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)下降0.15倍[8]。

雖然降脂治療改善腎臟預(yù)后的證據(jù)尚不足，但是DN患者的降脂治療已被廣泛接受。目前臨床上常用的調(diào)脂藥物及其相關(guān)研究如下。

羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑他汀類藥物

他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑，主要用于降低LDL-C和TC。近年來，各種炎癥因子(包括細(xì)胞因子、黏附分子和前炎癥因子)等在DN血管病變中的作用得到廣泛證實(shí)[9-11]。他汀類藥物除了降脂作用外，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化、抗炎、穩(wěn)定斑塊等作用，動物研究顯示其作用機(jī)制可能與抑制炎癥因子相關(guān)信號通路如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)/趨化因子CCL2通路有關(guān)[8,12]，此外他汀類藥物還參與了抑制腎臟局部的氧化應(yīng)激反應(yīng)[12]。一項(xiàng)關(guān)于瑞舒伐他汀治療DN患者的前瞻開放平行研究發(fā)現(xiàn)， 6個月后治療組患者的LDL-C和TC水平較對照組明顯降低(P<0.05)，且血清胱抑素C和蛋白尿水平明顯下降，尿氧化應(yīng)激指標(biāo)8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)水平也明顯下降[13]。

既往大量研究已經(jīng)證實(shí)他汀類藥物可降低1型和2型糖尿病患者的白蛋白尿，但這些研究由于隨訪時間較短，不足以評估調(diào)脂治療對DN遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。近年一些研究觀察了他汀類降脂藥對DN的腎功能和心血管的保護(hù)作用。阿托伐他汀協(xié)作研究(CARDS)研究中，隨機(jī)納入2 838例不伴心血管疾病的2型糖尿病患者，34%的患者基線估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平在30～60 ml/(min·1.73m2)，平均隨訪3.9年后，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀(10 mg/d)組患者eGFR出現(xiàn)輕度上升0.18 ml/(min·1.73m2)，心血管事件較安慰劑對照組下降42%，卒中事件下降61%[14]。但另一項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀對DN保護(hù)作用的研究(PANDA)采用隨機(jī)雙盲的方法，觀察大劑量阿托伐他汀(80 mg/d，n=59)和小劑量阿托伐他汀(10 mg/d，n=60)對早期DN患者的eGFR的影響，隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)兩組患者有差異[15]。

德國糖尿病透析患者研究(4D)觀察了阿托伐他汀治療2型糖尿病血液透析患者，隨訪4年，主要終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心?；蜃渲?的發(fā)生率與安慰劑組無顯著性差異[16]，此結(jié)果與另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)相同[17]。但是4D研究的post hoc分析顯示，對于存在高LDL-C>3.76 mmol/L(145 mg/dl)水平的透析患者，阿托伐他汀治療能顯著降低致死或非致死心血管事件及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

因此，他汀類藥物對DN腎臟和心血管保護(hù)作用仍需要更多的前瞻RCT研究進(jìn)一步來證實(shí)。

貝特類藥物

貝特類藥物屬于苯氧芳酸類藥物，此類藥物通過激活過氧化物酶增殖體活化受體α(PPARα)，調(diào)控基因，增加血液中apoAI、apoAII、脂蛋白脂酶和HDL的濃度，加速血液中乳糜微粒及極低密度脂蛋白(VLDL)的降解，降低血液中TG水平，進(jìn)而降低LDL-C水平。貝特類調(diào)脂藥還可通過激活PPARα抑制脂毒性和炎癥因子誘導(dǎo)的血管損傷[21]。

目前臨床研究報(bào)道主要集中在貝特類藥物對糖尿病患者新發(fā)微量蛋白尿的影響。糖尿病動脈粥樣硬化干預(yù)研究(DAIS)研究是觀察調(diào)脂治療對延緩2 型糖尿病患者冠狀動脈病變進(jìn)展，為雙盲的多中心RCT研究，共入選了314例40～65歲中度脂代謝異常的2型糖尿病患者，包括214例正常尿白蛋白排泄率的患者和97例尿白蛋白排泄率在20～200 μg/min的患者，隨機(jī)分為非諾貝特(200 mg/d)或安慰劑治療組，隨訪3年，結(jié)果顯示非諾貝特組患者血脂明顯改善，并降低尿白蛋白的排泄率[19]。另一項(xiàng)由63個中心聯(lián)合進(jìn)行的大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)FIELD 研究觀察了非諾貝特對糖尿病患者心血管事件的預(yù)防作用。9 795例2型糖尿病患者，年齡50～75歲，平均隨訪5年，腎臟疾病進(jìn)展(正常蛋白尿進(jìn)展為微量蛋白尿或者微量蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿)作為其三級終點(diǎn)，結(jié)果顯示非諾貝特(200 mg/d)組腎臟疾病進(jìn)展的比例低于安慰劑對照組(11%vs10%，P=0.002)，并且非諾貝特組有2.6%的微量白蛋白尿患者出現(xiàn)蛋白尿轉(zhuǎn)陰。

目前貝特類調(diào)脂藥物的臨床研究主要集中于DN的早期，并且認(rèn)為貝特類調(diào)脂藥物對延緩2型糖尿病患者進(jìn)展至DN具有一定療效。但是對于DN表現(xiàn)為大量蛋白尿合并腎功能受損的臨床應(yīng)用尚缺乏研究報(bào)道的支持。

其他調(diào)脂藥物

依折麥布是一類新的降脂藥物，通過抑制膽固醇的吸收而達(dá)到其有效作用，它不通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，在非糖尿病患者中與他汀和貝特類藥物無相互作用，因而可單用或聯(lián)合應(yīng)用。小樣本研究發(fā)現(xiàn)在DN患者(n=32)中具有降低LDL-C作用，同時改善尿蛋白水平，下調(diào)MCP-1水平[22]。

n3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)類藥物對2型糖尿病患者可能具有心血管保護(hù)作用[23,24]。Meta分析提示給予糖尿病腎病患者n-3PUFA治療，可降低尿蛋白，但未明顯改善eGFR[25]。

其他調(diào)脂藥物如煙酸類和膽酸結(jié)合劑，相關(guān)的臨床研究較少，有待進(jìn)一步研究來明確。

此外，參與脂質(zhì)代謝的microRNA分子是近年來的研究熱點(diǎn)。microRNA是一類內(nèi)生的、長度約為20～24個核苷酸的小RNA，在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要調(diào)節(jié)作用。有研究報(bào)道，血管內(nèi)皮細(xì)胞中他汀類藥物可以通過激活Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子(KLF2)上調(diào)MicroRNA143/145[26]；而ApoE基因敲除的小鼠則表現(xiàn)為MicroRNA143/145的表達(dá)下降[27]。另有研究報(bào)道，阿托伐他汀具有抑制MicroRNA34a上調(diào)去乙?；窼IRT1的作用[28]。這些研究發(fā)現(xiàn)可能揭示了他汀類藥物改善內(nèi)皮功能的一些新的機(jī)制，具有靶向性的microRNA將來有望成為治療脂代謝異常的新手段。

調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用

調(diào)脂藥物可單用或聯(lián)合使用。控制糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)行動-血脂研究(ACCORD-Lipid)比較了貝特類聯(lián)合他汀類降脂藥與單用他汀類降脂藥對2 型糖尿病患者心血管事件影響的臨床研究。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單藥組比較，在降低心血管事件的發(fā)生上并無更多的優(yōu)勢，兩組患者肌酸激酶升高10倍的發(fā)生率分別為0.4%和0.3%，出現(xiàn)ESRD和透析事件無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[29]。在DN特別是腎功能已經(jīng)受損的患者中聯(lián)合使用調(diào)脂藥物(如他汀類加用貝特類或依折麥布)能否獲益，目前尚不清楚。

DN調(diào)脂治療指南及安全性評估

目前糖尿病腎病調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用的指南推薦如表1所示。根據(jù)2013年降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇治療指南(ACC/AHA)建議，將他汀類藥物的適應(yīng)征調(diào)整為伴ASCVD的糖尿病患者，年齡40～75歲、LDL-C 1.8～4.9 mmol/L (70～189 mg/dl)應(yīng)予中等強(qiáng)度的他汀類藥物[30]。2014年NLA提出1型或2型糖尿病伴有0～1個ASCVD危險(xiǎn)因素和CKD 3～4期屬于高危人群，建議中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀治療，以達(dá)到non-HDL-C<3.36 mmol/L (130 mg/dl)，LDL-C<2.59 mmol/L (100 mg/dl)，降幅30%～50%的目標(biāo)[3]。但是，由于他汀類藥物可誘發(fā)肝酶升高、腎臟損傷及肌病，一直是臨床醫(yī)師擔(dān)心的問題，因此臨床需要權(quán)衡他汀類治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。當(dāng)他汀治療期間出現(xiàn)不明原因嚴(yán)重肌肉癥狀或者疲勞，首先停他汀類藥物，并檢查肌酸激酶、肌酐水平和有無肌紅蛋白尿。其次評估可能引起的肌肉癥狀的原因[30]。腎功能不全時，應(yīng)注意他汀類藥物的劑量。重度腎功能不全時，應(yīng)從小劑量開始或禁用[32]。美國食品藥品管理局的公布的健康報(bào)告中建議在亞洲人群及使用免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺)的人群中，瑞舒伐他汀應(yīng)從小劑量(5 mg/d)開始。相比之下，阿托伐他汀在DN患者中應(yīng)用較為安全，未見有明顯不良反應(yīng)的報(bào)道[14,31]。此外，長期使用貝特類藥物可能會引起肌酐和同型半胱氨酸水平升高從而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[20]，但機(jī)制尚不明確。因此非諾貝特不推薦用于eGFR<50 ml/(min·1.73m2)者[32]。

表1 糖尿病腎病調(diào)脂藥物的指南推薦

CKD：慢性腎臟??；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾??；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C：非高密度脂蛋白膽固醇

小結(jié)：DN患者出現(xiàn)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，與脂代謝紊亂密切相關(guān)。根據(jù)目前臨床研究結(jié)果及指南推薦，首選他汀類調(diào)脂治療(降低蛋白尿水平，保護(hù)心血管系統(tǒng))，但是由于缺乏其他調(diào)脂藥物的研究并可能存在不良事件，臨床治療上要權(quán)衡利弊。此外，需要大型的前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)各類調(diào)脂藥物在DN應(yīng)用中的療效和安全性。

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(本文編輯 心 平)

Lipidlowering agents in diabetic nephropathy

PANYu,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinglingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

It is well known that patients with diabetic nephropathy have a high incidence of cardiovascular disease (CVD).The mechanisms for dyslipidemia in diabetic nephropathy are multifactorial and complex.Long-term hyperglycemia causes generalized vascular endothelial damage,leading to increased triglyceride levels and decreased high-density lipoprotein cholesterol.The implications of lipid lowering drugs in the treatment of diabetic nephropathy have been considered.The review focuses on the clinical efficacy and safety of lipid lowering drugs in the treatment of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy dyslipidemia cardiovascular disease lipid lowering drugs

國家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目(BL2012007)

[作者單位]南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2014-11-28